[发明专利]一种滴眼剂水液组合物的制备方法

说明书

本发明涉及含式(Ⅰ)的三环化合物的外用水液组合物或其药物学上可接受的盐，具体地说，本发明涉及外用水液组合物，其特征是它含有所说的三环化合物和一种水溶性加溶剂。本发明的组合物是作为医药用的。式(Ⅰ)的三环化合物如下：

式中每相邻的取代基对[R¹和R²]、[R³和R⁴]、[R⁵和R⁶]分别代表：

a)两个相邻的氢原子；或

b)在其相连的碳原子之间形成第二个键

除上述定义外，R²可代表一烷基；

R⁷代表H、OH、被保护的羟基或O-烷基，或与R¹一起代表=O；

R⁸和R⁹分别代表H或OH；

R¹⁰代表H、烷基、一个或多个羟基取代的烷基、链烯基、一个或多个羟基取代的链烯基或=O取代的烷基；

X代表O、(H、OH)、(H、H)或-CH₂O-；

Y代表O、(H、OH)、(H、H)、N-NR¹¹R¹²或N-OR¹³；

R¹¹和R¹²分别代表H、烷基、芳基或甲苯磺酰基；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²²和R²³分别代表H或烷基；

R²⁰和R²¹分别代表O或分别代表(R²⁰a，H)和(R²¹a，H)；R²⁰a和R²¹a分别代表OH、O-烷基或OC₂H₂OCH₂CH₂OCH₃或R²¹a为一保护羟基；

另外，R²⁰a和R²¹a一起在含氧环中可代表一氧原子；

N为1、2或3；

除上述定义外，Y、R¹⁰和R²³与它们连接的碳原子一起可代表一五元或六元的含N-、S-或O的杂环，该杂环可以是饱和的或不饱和的，还可以是被选自烷基、羟基、一个或多个羟基取代的烷基、O-烷基、苄基和-CH₂Se(C₆H₅)的一个或多个基团取代。

本发明中所采用的三环化合物(Ⅰ)和其药物学上可接受的盐具有明显的免疫抑制、抗微生物和其他药理活性，在防治组织或器官移植排外性、移植物-宿主疾病、各种自动免疫疾病和传染性疾病的价值是已知的(日本专利公开No.61-148181/1986和欧洲专利公开No.0323042)。

特别是FK 506(化学结构如下)，是由Streptomyces(特别是Streptomyces tsukubaensis No.9993(FERM-BP 927))属产生FK 506的微生物经发酵而生产的，已被证明是有突出的免疫活性的，并在防治眼科疾病上也是有价值的。[化学名：17-烯丙基-1，14-二氢-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0^4，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮]

在眼科临床使用本发明的三环化合物(Ⅰ)时，在口服、肌内、静脉或其他全身性途经给药时会诱发全身性副反应，所以在眼科领域内局部使用滴眼剂将能保证在较小计量时有预期的效果并可减小副作用。

但是本发明的三环化合物(Ⅰ)是易溶于有机溶剂和油类赋形剂而极难溶于水的，因此，为了在眼科领域内可以使用化合物(Ⅰ)，只有象其他不溶性药物一样将化合物(Ⅰ)制成眼科油溶液或眼膏。

然而，尚且不谈三环化合物(Ⅰ)在眼内的渗透性，这种眼科油溶液或眼膏可以诱发暂时性的视力损害和不舒适。所以这些制剂在临床应用上并不象所希望的那样有用。