[发明专利]制备氨基嘧啶衍生物的方法

说明书

本发明涉及新的杂环化合物，尤其是新的氨基嘧啶衍生物，它们对心血管系统具有有益的作用（特别是通过调节窦房结的有益作用），本发明还涉及含有这个衍生物作为活性组分的药物组合物，以及制备它们的方法和所说衍生物的医药用途。

尽管现在已知许多化合物对心血管系统具有医疗作用，但是到目前为止还不存在以有益的，选择性的和医疗作用的方式调节温血动物例如人的窦房结的活动的令人满意的试剂。由此该试剂用于治疗与不适当升高的心率有关的心血管病症（那是由于具有心搏缓慢作用），而对其它的血流动力学参数例如血压或心脏排出量只有极小的影响。本发明的一个目的就是提供这种一种具有特别inter    alia心博缓慢性质的试剂。

在研究新的药学活性试剂过程中，人们已对嘧啶衍生物进行了广泛的研究。已经公开了一系列的具有强心性质的氨基嘧啶衍生物（US专利No.4725600）。描述了种种4-氨基嘧啶鎓盐用作抗真菌和抗细菌试剂（US专利No.4339453）。本发明是基于一系列新的下文定义的式Ⅰ氨基嘧啶衍生物的出乎意外的有益的窦房结的调节作用。

根据本发明，提供式Ⅰ的氨基嘧啶衍生物（在下文中与本文中出现的其它化学式一起表示），其中：R¹是（1-10C）烷基，（3-6C）链烯基，（4-7C）环烷基、苯基、苯基（1-4C）烷基或（3-6C）环烷基-（1-4C）烷基;R²和R⁶中的一个是选自氨基，（1-6C）烷基氨基，碳原子数多至8个的二烷基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基和吗啉代基的碱基;R²和R⁶中的另一个是氢，（1-6C）烷基，（3-6C）链烯基，（1-4C）烷氧基（1-4C）烷基，苯基，苯基（1-4C）烷基，（3-6C）环烷基或（3-6C）环烷基-（1-4C）烷基;或者R²和R⁶两者都是分别选自上述碱基的碱基;R⁵是氢，（1-4C）烷基或（3-6C）链烯基;或者R²是上述定义的碱基，R⁵和R⁶一起形成（3-6C）亚烷基，或与嘧啶环上的多个碳原子一起形成一个苯环;R⁴是氢，（3-6C）环烷基-（1-4C）烷基，（1-6C）烷基，（3-6C）链烯基，（3-6C）炔基或苯基（1-4C）烷基;R⁴是连接到Q.A.N-基团的氮原子上的（1-4C）亚烷基或（2-4C）亚烯基，这两个连接基团中的一个可任意带有（1-4C）烷基，苯基或苯基（1-4C）烷基取代基，并且连接基团中的一个形成包括Q的两个邻近的碳原子，A的碳原子和基团-A·N-的邻近的氮原子的环;A是一个键合到-N（R⁴）-基团上的键或（1-6C）亚烷基或氧代（2-6C）亚烷基，其中氧化基团在远离-N（R⁴）-基团至少2个碳原子的位置上;Q是吡啶基，呋喃基，噻吩基或苯基部分，Y是生理学上可接受的阴离子;任意一个或多个上述的苯基或苯环部分可以是未取代的或带有一个或多个分别选自卤素，（1-4C）烷基，（3-6C）链烯基，（1-4C）烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，（1-4C）烷基氨基，多至6个碳原子的二烷基氨基，（1-4C）烷基硫基，（1-4C）烷基亚硫酰基，（1-4C）烷基磺酰基和（1-4C）亚烷基二氧基的取代基;但是要除去那些化合物，其中：（a）R¹是烷基，R²是氨基或烷基氨基，R⁴是氢或烷基，R⁵是氢或烷基，R⁶是氢或任意带有烷基或烷氧基取代基的苯基，A是一个键，Q是任意带有烷基或烷氧基取代基的苯基;（b）R¹是甲基或乙基，R²是氨基，R⁴和R⁵是氢，R⁶是甲基，Q.A-是未取代的苯基;或（c）R¹，R⁵和R⁶是甲基，R²是甲基氨基，R⁴是氢，Q.A-是3.5-二甲基苯基;R²是甲硫基，R¹，R⁴和R⁶是甲基;并且在上述任意情况下，Y的定义如上。