[发明专利]抗痉挛剂

说明书

本发明涉及胃肠道（GI）选择性钙拮抗剂5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因，特别是某些5，11-二氢-5-（1-取代的-2-吡咯烷基、哌啶基或全氢吖庚因基烷基）二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因。上述二氢二苯并硫杂吖庚因特别适用于治疗能动性紊乱，特别是肠的能动性紊乱如过敏性肠综合症（IBS）。

由于本发明化合物是对胃肠道具有很确切选择性的钙拮抗剂，因而是高效的小肠和大肠的肠能动性抑制剂。

过敏性肠道综合症是一种能动性紊乱，其特征为：肠习性改变（如便秘和/或腹泻），腹胀和腹痛。本发明的钙拮抗剂能降低肠的能动性，因此具有抗肠痉挛作用，而且，不影响血压或其它心脏参数。本发明化合物还可用于治疗由于平滑肌组织痉挛或运动过强引起的其他疾病，这些疾病涉及胃肠道、子宫、尿道和胆管的平滑肌，也包括下述疾病：例如，食道能动性不良，胃-食道回流病、贲门痉挛、功能性肠疾病、假梗阻、非心性胸痛、憩室病、肠炎、痛经、早期分娩、失禁、子宫绞痛和胆痉挛。本发明化合物也可用于肠道放射检查。

本发明提供式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐，式（Ⅰ）为：

式中k是1，2或3;

m是1，2或3;

n是1，2或3;

p是0，1或2;

x是0，S或直接是键，其前提是X是O或S时，n是2或3;

R¹是H或C_1-4烷基;和

R²是

式中R³和R⁴各选自H，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，-OH，-N（C_1-4烷基）₂卤素和-CF₃;

式中q是1，2或3;和

X¹和X²分别是选自O和-CH₂-;或

（c）吡啶基，哒嗪基、嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，上述基团可任意被多至两个基团取代，该基团分别选自C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

“卤素”指的是F、Cl、Br和I，最好是Cl。

C₃和C₄烷基和烷氧基可以是直链或支链，最好的烷基和烷氧基是甲基和甲氧基。

在式（Ⅰ）化合物的上述定义中：

k优选是1或2。

k最好是1。

m优选的是1或2

m最好是1。

n优选的是2。

p优选是0。

x优选的是键。

R¹优选的是H或甲基。

R¹最好是H。

R²优选的是

（a）

式中R³和R⁴分别选自H，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，-OH和卤素;

（b）

式中X¹和X²的定义同前面式（Ⅰ）的化合物的定义;或者

（c）吡啶基、嘧啶基或噻吩基，所述杂环可任意被多至两个取代基取代，所述取代基分别选自C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

R²更优选的是

（a）

式中R³和R⁴分别选自H，-CH₃，OCH₃，-OH和CL;

（b）

（c）吡啶基，嘧啶基或噻吩基。

R²更优选的是苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-氯苯基，5-二氢茚基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2-吡啶基，4-嘧啶基或3-噻吩基。

R²最好是4-甲氧基苯基。

式（Ⅰ）化合物中5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因环系的编号和不对称中心（＊）的位置如下所示：

当P.仅为1时，式中（＊）表示不对称中心。