[发明专利]紫杉酚的制备方法

说明书

本发明涉及新的β-内酰胺，它们的制备方法以及使用这种β-内酰胺制备紫杉酚的方法。

萜烃中的紫杉烷(taxane)族(紫杉酚是其中的一员)，在生物和化学领域已引起了人们的极大关注。紫杉酚是一种有前途的癌症化疗药物，其具有广谱抗白血病和抗肿瘤活性并具有以下结构：由于紫杉酚具有上述活性，目前在法国和美国正进行临床试验。

目前用于临床试验的紫杉酚来源于几种紫杉的树皮。但是，在上述的生长缓慢的常绿树中，只有少量的树皮发现有紫杉酚，因此，有限的紫杉酚来源不能满足需要。近年来，化学工作者们已花费精力试图开发一种可行的制备紫杉酚的合成路线。迄今为止，结果还不能令人完全满意。

已提出的一种合成路线涉及从商品化学品出发合成四环紫杉烷核。Holton等人在JACS110，6558(1988)中报道了紫杉酚同族的紫杉精的合成方法。尽管该方法取得了进展，但是紫杉酚最终的总的合成方法似乎步骤多，费时而且费用高。

Greene等人在JACS 110，5917(1988)中叙述了另一种紫杉酚的制备方法，该方法包括使用紫杉酚同族，即具有如下结构式的10-脱乙酰基-浆果赤霉素III：由于可以从欧紫杉叶中获取，10-脱乙酰基-浆果赤霉素III比紫杉酚更易得到。根据Greene等人的方法，通过联结上C10乙酰基和通过用β-酰氨基羧酸单元对C13醇进行酯化，联结上C13β-酰氨基酯侧链，将10-脱乙酰基浆果赤霉素III转化成紫杉酚。尽管该方法步骤相对少，但是，β-酰氨基羧酸单元的合成却是一个产率低的多步骤反应，并且偶合反应时间长，产率也低。该偶合反应是一个关键步骤，在紫杉酚或其生物活性衍生物的每个可行的合成方法中均需要该反应，因为正如Wani等人指出的，C13位上联有β-酰氨基酯侧链是抗肿瘤活性所必需的。

合成紫杉酚和其他抗肿瘤药剂的主要困难是缺乏易于连结在C13位氧原子上，以提供β-酰氨酯侧链的单元。研究这种单元并以高产率连接的方法将有利于紫杉酚的合成和具有改性核取代基或改性C13侧链的相关抗肿瘤药剂的合成。一种新的易获得的侧链前体化学单元和将其连接在C13氧原子上的有效方法的发现满足了这一需要。

本发明的目的是提供一种用于合成紫杉酚的侧链前体并提供一种高产率地连接侧链前体的方法，进而提供紫杉酚中间体。

具体地讲，本发明涉及下式β-内酰胺(1)的侧链前体：式中R₁是芳基，取代芳基，烷基，链烯基或链炔基；R₂是氢，乙氧基乙基，乙缩醛或其他羟基保护基团；以及R₃是芳基，取代芳基，链烯基或链炔基。

本发明还涉及制备紫杉酚中间体的方法，该方法包括在有效条件下，在足量的活化剂存在下，使醇与β-内酰胺(1)反应，生成可用作合成紫杉酚中间体的β-酰氨基酯。

本发明还涉及制备紫杉酚的方法，该方法包括在有效条件下，在足量的活化剂存在下，使醇与β-内酰胺(1)反应，生成β-酰胺基酯紫杉酚中间体。然后，用该中间体合成紫杉酚。

本发明的其他目的和特征在以下的叙述中是显见的。

本发明涉及β-内酰胺(1)及其衍生物，其结构由下式代表：如上所述，R₁是芳基，取代芳基，烷基，链烯基或链炔基；R₂是氢，乙氧基乙基，乙缩醛或其他羟基保护基团；R₃是芳基，取代芳基，烷基，链烯基或链炔基。推荐的是：R₁是苯基，取代苯基或芳基；R₂是乙氧乙基，2，2，2-三氯乙氧甲基或其他乙缩醛羟基保护基团；和R₃是苯基，取代苯基或芳基。两个优选的β-内酰胺(其中R₁和R₂是苯基)的结构如下：按照IUPAC原则，β-内酰胺(2)和(3)的命名分别是1-苯甲酰基-4-苯基-3-(1-乙氧乙氧基)氮杂环丁烷-2-酮(2)和1-苯甲酰基-4-苯基-3-(2，2，2-三氯乙氧甲氧基)氮杂环丁烷-2-酮(3)。最优选的β-内酰胺是β-内酰胺(2)。

根据本发明，提供了一种制备紫杉酚中间体的方法，天然紫杉酚和非天然紫杉酚具有以下结构式：式中，

A和B分别是氢或低级烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，或者

A和B一起形成氧代基；

L和D分别是氢或羟基或低级烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，