[发明专利]抗真菌用的唑酮类衍生物的制备方法

说明书

美国专利4，267，179;4，335，125;4，735，942;4，791，111和4，916，134中描述了（4-苯基-1-哌嗪基芳基羟甲基-1，3-二氧戊环-2-基）甲基-1H-咪唑类和1H-1，2，4-三唑类的一些杂环衍生物，这些化合物据说具有抗真菌和抗菌性质。

本发明的化合物显示出改进的抗真菌活性，特别是对小孢霉属和假丝酵母属的活性。

本发明涉及结构式如下的一些抗真菌剂化合物及其可药用的酸加成盐类以及立体化学异构体：

式中

Q为CH或N;

Y为一结构式如下的基团：

R¹为C_5-7环烷基或一、二、三、四或五卤C_1-4烷基;

R²为C_1-6烷基，C_5-7环烷基或一1二、三、四或五卤C_1-4烷基。

R¹为环戊基或2，2，2-三氟乙基，R²为1-甲基丙基，二氧戊环环上的取代基为顺式构型。

在上述定义中“卤”一词为氟、氯、溴和碘的统称，术语“C_1-6烷基”定义为含有1到6个碳原子的直链和支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等等;术语“C_5-7环烷基”定义为环戊基、环己基和环庚基;术语“一、二、三、四或五卤C_1-4烷基”定义为含有1到4个碳原子的直链和支链烃基，其中有一、二、三、四或五个氢原子为卤素所取代，例如三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2-氟-1-（氟甲基）乙基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟-1-甲基丙基等等。

由结构式（Ⅰ）可以看出，本发明化合物的结构中至少含有两个不对称碳原子，即位于二氧戊环环中2和4位上的碳原子。根据R¹和R²的结构，还可产生进一步的不对称中心。因此，结构式（Ⅰ）的化合物可以不同的立体化学异构体形式存在。除特别说明或指出外，下述化合物的化学结构均指所有可能的各种立体化学异构体的混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。每个手性中心的绝对构型可用立体化学的符号R和S来表示，这种RS表示法符合Pure Appl.Chem.1976年45期11-30页中所述的规则。结构式（Ⅰ）的非对映体外消旋体中不对称中心的相对构型，按照J.org.Chem.1970年35卷（9期）2849-2867页中所述规则，分别用顺、反二字表示。结构式（Ⅰ）化合物的各种立体化学异构体显然均包括在本发明范围之内。

结构式（Ⅰ）的化合物具有碱性，因此，用适当的酸处理可将它们转化成具有治疗活性的无毒酸加成盐的形式，适当的酸有例如盐酸、氢溴酸及类似的酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸;或乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的有机酸。反过来，该盐形式可用碱处理而转化为游离碱形式。

“可药用的酸加成盐类”一词也包括结构式（Ⅰ）化合物可形成的溶剂化物，该溶剂化物应包括在本发明的范围之内。这种溶剂化物的实例有水合物、醇化物等等。

重要的化合物是结构式（Ⅰ）中Q为N的那些化合物和（或）二氧戊环环上的取代基具有顺式构型的化合物。

特别重要的化合物是重要化合物中R¹和R²是一、二、三、四或五氟C_1-4烷基，环己基或环戊基;或者R²是C_1-4烷基的那些化合物。

较好的化合物是特别重要的化合物中R¹和R²是2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、环戊基;或者R²是丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或丁基的那些化合物。