[发明专利]咪唑基-链烯酸

权利要求书

1、制备式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的方法，

式中R¹为苯基、联苯基、萘基或金刚烷基甲基，它们可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C_1～4烷基、硝基、CO₂R⁷、四唑-5-基、C_1～4烷氧基、羟基、SC_1～4烷基、SO₂NHR⁷、NHSO₂R⁷、SO₃H、CONR⁷R⁷、CN、SO₂C_1～4烷基或CnF_2n+1，其中n为1～3；

R²为C_2～10烷基，C_3～10链烯基，C_3～10炔基，C_3～6环烷基，或者为未被取代的(CH₂)_0～8苯基，或者是由1～3个取代基取代的(CH₂)_0～8苯基，取代基系选自C_1～4烷基、硝基、Cl、Br、F、I、羟基、C_1～4烷氧基或NR⁷R⁷；

X为单键、硫或氧；

R³为氢、Cl、Br、F、I、CHO、羟甲基、COOR⁷、CONR⁷R⁷、NO₂或CnF_2n+1，其中n为1～3；

R⁴和R⁵独立地为氢、C_1～6烷基、苯基-Y-、或萘基-Y-、或联苯基-Y-，其中芳基可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C_1～4烷氧基、羟基、CO₂R⁷、CN、NO₂、四唑-5-基、SO₃H、CONR⁷R⁷、SO₂NHR⁷、CF₃、C_1～4烷基或NR⁷R⁷，或者芳基由亚甲二氧基、苯氧基或苯基取代，但是R⁴和R⁵不都选自氢和C_1～6烷基；

Y为单键、氧、硫，或者为直链或支链的或由苯基或苄基任意取代的C_1～6烷基，其中每个芳基可以是未被取代的，或者是由卤素、NO₂、CF₃、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、CN或CO₂R⁷取代的；

R⁶为-Z-COOR⁸或-Z-CONR⁷R⁷；

Z为单键，乙烯基，-CH₂-O-CH₂-，由C_1～4烷基、1或2个苄基、噻吩甲基或呋喃甲基任意取代的亚甲基，或

-C(O)NHCHR⁹-，其中R⁹为氢、C_1～4烷基、苯基、苄基、噻吩甲基或呋喃甲基；

各个R⁷独立地为氢、C_1～4烷基或(CH₂)_m苯基，其中m为0～4；

R⁸为氢、C_1～6烷基或2-二(C_1～4烷基)氨基-2-氧代乙基；或

R⁵和R⁶均为氢，R⁴为-Z-COOR⁸，Z不是单键；

该方法包括：

a)在碱存在下使式(Ⅱ)化合物与(C_1～4烷氧基)₂P(O)CH(R⁵)COOC_1～6烷基(其中R⁵的定义同式(Ⅰ))反应，

式中，R²、R³和X的定义同式(Ⅰ)，R¹¹与式(Ⅰ)中R¹相同，但是在R¹¹上的取代基不包括四唑-5-基，OH或CO₂H；或者

b)使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应中，

式中,R²、R³、R⁴、R⁵和X的定义同式(Ⅰ)，

式中，W为Cl、Br、F、I、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、SC_1～4烷基、CN、SO₂C_1～4烷基、SO₂NHR⁷、NHSO₂C_1～4烷基或C_nF_2n+1，n为1～3，P为0～3，R⁷为氢，C_1～4烷基或(CH₂)_0～4苯基；或者

(c)在碱存在下使以上定义的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，

式中，R⁵的定义同式(Ⅰ)中；或者

d)使式(Ⅵ)化合物与碱反应，

式中，R²、R³、R⁵和X的定义同式(Ⅰ)，R¹¹为式(Ⅰ)定义的R¹,但在R¹′基团上的取代基不包括四唑-5-基、OH或CO₂H，并且R¹¹为COCH₃或SO₂CH₃或SO₂CH₃；或者

e)在碱存在下使以上定义的式(Ⅱ)化合物与合适的杂环乙酸在乙酐中反应，

然后

(i)对于其中Z为-CH₂-O-CH₂-的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的式(Ⅰ)酯还原，接着与C_1～6烷基卤代乙酸酯反应；或者

(ii)对于其中Z为-C(O)NHCHR⁹-(这里R⁹为氢、C_1～4烷基、苯基、苄基、噻吩甲基或呋喃甲基)的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的式(Ⅰ)酯化合物进行水解，接着在形成酰胺的试剂存在下与合适取代的氨基酸进行反应；或者

(iii)对于其中Z为亚甲基的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的式(Ⅰ)酯化合物还原，接着与C_1～6烷基氯代甲酸酯反应，然后在膦配位体存在下与一氧化碳进行反应；或者

(ⅳ)对于其中Z为被C_1～4烷基、苄基、噻吩甲基或呋喃甲基取代的亚甲基的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的其中Z为亚甲基的式(Ⅰ)酯化合物与二烷基氨基锂反应，然后与烷基化试剂反应；然后，如果需要

(i)对于其中R¹基团为被羟基取代的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R¹基团由C_1～4烷氧基取代的式(Ⅰ)化合物脱去保护基；或者

(ii)对于其中R¹基团为被羧基取代的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R¹基团为被CO₂C_1～4烷基取代的式(Ⅰ)化合物水解；或者

(iii)对于其中R¹基团为被四唑-5-基取代的式(Ⅰ)化合物，可将其中R¹基团被羧基取代的式(Ⅰ)化合物与卤化剂反应，接着与氨反应使其转变为伯酰胺，用草酸氨/二甲基甲酰胺脱水。并与叠氮化物反应；或者

(ⅳ)对开其中R⁶为-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R⁶为-Z-COOC_1～6烷基的式(Ⅰ)化合物水解；或者

(ⅴ)对于其中R⁶为-Z-CONR⁷R⁷(这里R⁷为氢、C_1～4烷基或(CH₂)_0～4苯基)的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R⁶为-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物与卤化剂反应，接着与合适取代的胺反应；

然后，如果需要，制备其可药用的盐。