[发明专利]咪唑基-链烯酸

说明书

本发明是关于新的咪唑基-链烯酸，它们是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可用于调节由血管紧张素Ⅱ所引起或加重的高血压，并可用于治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼。本发明还涉及含有咪唑基-链烯酸的药物组合物，应用上述化合物作为血管紧张素Ⅱ拮抗剂、作为抗高血压剂以及作为治疗充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼药剂的方法。

称为血管紧张素的肽加压激素是引起与人高血压病因学有关的血管收缩作用的主要原因。肾素血管紧张素系统的不适当的作用看来是本质性高血压、充血性心力衰竭和某些形式肾病的关键要素。除了对动脉和小动脉直接作用之外，血管紧张素Ⅱ（AⅡ）（它是已知最有效的内原性血管收缩剂）还对肾上腺皮质释放醛甾酮具有促进作用。由于肾素-血管紧张素系统可以参与肾钠的控制，因此肾素-血管紧张素在心血管止血方面起着重要的作用。

用转化酶抑制剂（如甲巯丙脯酸）阻断肾素-血管紧张素系统，临床上已经证明对治疗高血压和充血性心力衰竭是有效的（Abrams，W.B.，等：Federation        Proc.，43，1314，（1984））。抑制肾素-血管紧张素系统最直接的方法是阻断在受体上AⅡ的作用。有力的证据表明，AⅡ还对许多疾病（如心力衰竭、硬变和妊娠并发症）特有的肾血管收缩和钠潴留产生影响（Hollenberg，N.K.，J.Cardioves.Pharmacol.，6，S176（1984））。此外，新近动物研究结果表明，肾素-血管紧张素系统的抑制可以有利于防止或延缓慢性肾衰竭的发展（Anderson，S.等：J.Clin.Invest.，76，612（1985））。另外，最近的专利申请（南非专利申请87/01653）提出。AⅡ拮抗剂作为减低或控制在哺乳动物中升高的眼内压剂是有效的，尤其对青光眼更有效。

本发明化合物可以抑制、阻断和拮抗激素AⅡ的作用，因此可用于调节或缓和由血管紧张素所引起的高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭和由于AⅡ作用所引起的其他疾症。当将本发明化合物给哺乳动物服用时，可以使由于AⅡ引起的升高的血压降下来，并可以使AⅡ所引起的其他病症减至最轻或得到控制。予计本发明化合物还具有利尿作用。

对于阻断和抑制AⅡ作用的重要性的认识，促进努力合成AⅡ的拮抗剂。下述参考文献已经公开了具有阻断AⅡ作用并可用作为抗高血压剂的咪唑衍生物。

Furukawa等（USP        4，340，598）公开了咪唑-5-基乙酸、咪唑-5-基丙酸类化合物。更具体地说，包括1-苄基-2-正丁基-5-氯咪唑-4-乙酸和1-苄基-2-苯基-5-氯咪唑-4-丙酸。

Furukawa等（USP        4，355，040）公开了取代的咪唑-5-乙酸衍生物。具体地说，公开的一个化合物是1-（2-氯苄基）-2-正丁基-4-氯咪唑-5-乙酸。

Carini等（EP        253，310）公开了某些咪唑基丙烯酸类化合物。在该专利申请中所述的两个中间体为3-〔1-（4-硝基苄基）-2-丁基-4-氯咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯和3-〔2-丁基-4-氯-1-（4-氨基苄基）咪唑-5-基〕丙烯酸乙酯。

Wareing（PCT/EP        86/00297）还公开了作为中间体的某些咪唑基丙烯酸酯类化合物。在62页上，式（CX）是3-〔1-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-苯基-1H-咪唑-5-基〕-2-丙烯酸乙酯。

作为血管紧张素Ⅱ受体阻断剂的本发明化合物或其可药用的盐可以用下式（Ⅰ）表示，

式中R¹为苯基、联苯基、萘基或金刚烷基甲基，它们可以是未被取代的，或者是由1～3个取代基取代的，取代基系选自Cl、Br、F、I、C_1～4烷基、硝基、CO₂R⁷、四唑-5-基、C_1～4烷氧基、羟基、SC_1～4烷基、SO₂NHR⁷、NHSO₂R⁷、SO₃H、CONR⁷R⁷、CN、SO₂C_1～4烷基或C_nF_2n+1，其中n为1～3;