[发明专利]治疗阴道感染的药物组合物的制备方法

说明书

本发明设想一种用被缓冲至阴道生理PH的灭滴灵(metronidazole)配方在阴道内治疗细菌性阴道炎和毛滴虫病的方法。

细菌性阴道炎(BV)伴随着难闻的、鱼臭味的阴道排出物体积的增加。阴道PH从正常范围(PH3-4)升高至≥PH4.7。这种气味和PH升高是由于阴道内的胺、特别是三甲胺的高含量引起的。当PH升高时，如加入KOH或与精液相互作用时，这些胺就被挥发掉。与念珠菌阴道炎中所见到的絮凝排出物相反，这种阴道排出物表观均匀。与念珠菌炎症及毛滴虫炎症不同，BV通常不引起瘙痒。对湿涂制的BV阴道排出物的镜检表明缺乏多形核白细胞(PMNs)。与此相对照，阴道排出物中存在大量PMNs是毛滴虫炎症、淋病或衣原体子宫颈炎的指征。

BV的成因生物体是一个有些争议的问题。从98％患BV的妇女中分离出了Gardnerella Vaginalis，但它也以68％高的发生率在无症状妇女的阴道中作为正常菌落被少量获得(Totten等人，1982)。

在Gardnerella以更高浓度存在的那些情况下，与正常阴道相比，乳酸杆菌(Lactobacillus)存在数目显著下降。正常的阴道菌丛主要由乳酸杆菌属的菌种组成，平均PH为4.0(Hill和Embil，1986；Bartlett和Polk，1984)。这种低PH促进嗜酸乳酸杆菌(厌氧和兼性厌氧革兰氏阳性杆菌)的生长和保持，这种嗜酸乳酸杆菌以每毫升阴道分泌物10⁸至10⁹乳酸杆菌的浓度在正常菌丛中占支配地位(Larsen和Galask，1982；Rein，1985)。还不清楚乳酸杆菌的增加是否会使Gardnerella增殖，或者Gardnerella数目的增加实际上是否会抑制乳酸杆菌。在任何情况下，如果在湿涂制载片上占优势的微生物不是乳酸杆菌，那么必须怀疑是BV。

在BV中也看到了繁茂的其它微生物。人支原菌族(Mycoplasma hominis)和包括类杆菌族(Bacteroides)，Peptococcus，和Mobiluncus的厌氧菌与BV高度伴生(Eschenbach等人，1988)。在BV中，G.Vaginalis和这些厌氧菌可以呈现出比正常情况频繁1000至100,000倍的过度生长现象。还不知道这些厌氧菌是否是乳酸菌数量减少的结果，或者是它们引起乳酸菌的减少。但是这些生物体是以应被认为是致病的浓度存在的(Mead等人，1986)。

从特征上说，在BV的湿涂制载片上看到的是被称为“线索细胞”的异常细胞。这些线索细胞是阴道上皮细胞，它们有一个使其周边含糊不清的细菌包围壳层(Eschenbach等人，1988)。

Peeters和Piot(1985)发展出了一种G.Yaginalis附着于阴道上皮细胞形成“线索细胞”的实验模型。用这个模型，他们发现，在体外培养物上附着的最佳PH是5至6(患有细菌性阴道炎妇女的阴道PH)，并且在没有阴道炎妇女阴道流体的正常PH(PH3至4)下，附着受到限制。如果在体内这也成立的话，那么阴道PH的升高可能是BV致病机理的先决条件，并且可能居先于形成这种能判断诊断的“线索细胞”。

已经提出了乳酸杆菌对其它微生物的抗菌活性(Mardh和Soltesy，1983)。Skavin和Sylwan(1986)发现，乳酸杆菌能抑制存在并从患BV妇女体外培养物中分离出来的细菌菌株的生长。这些试验细菌的菌株包括Mobiluncusmulieris，Mobiluncus curtisii，G.vaginalis，Peptococcus(胨球菌)菌种，Peptococcusasaccharolyticus，Peptostreptococcusanaerobius(厌氧胨链球菌)，革兰氏阳性厌氧球菌和类杆菌菌种。他们还发现，可以用肉眼看到这些细菌菌株生长的最低PH范围是在PH5.0至5.5。这个数据支持了建立和维持存在乳酸杆菌属占优势的正常阴道菌丛以及对于它们的生长并且抑制其它与BV相关连细菌所必须的PH环境的重要性。

如果满足以下四个临床标准中的三个或更多个，可以作出BV的临床诊断：(1)均匀的阴道排出物；(2)PH≥4.7(3)对排出物加10％的KOH后有“鱼腥”的胺味；(4)有大于或等于20％阴道上皮细胞的上皮线索细胞(Eschenbach等人，1988)。