[发明专利]茚并吲哚化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种建立在茚并吲哚结构基础上的新型疏水性抗氧化剂，这种抗氧化剂在减少(即抑制)脂或脂双相中的游离基、从而终止脂过氧化过程以及避免由这一过程和与其有关的其它过程而引起的病理状态和疾病方面是非常有效的。本发明还涉及一种组合物，特别是药物组合物，该组合物至少含有一种本发明的化合物或其盐特别是其可药用的盐作为活性组分。此外，本发明还涉及这些化合物的制备方法以及这些活性化合物在治疗和予防疾病方面的用途和非医疗用途。在非医疗用途方面特别重要的是用于控制或终止游离基传递过程。

某些生物过程或多或少地产生出含有不配对电子的稳定中间体，这些电子可以被贡献出来或是与来自周围环境的附加电子配对。这样的中间体称为游离基，它们可以是各种酶催反应或非酶催反应的产物，其中有些对人体功能是不可缺少的，例如减少用于DNA合成的二磷酸核糖核苷以及在前列腺素合酶反应中产生前列腺素。后者对于细胞损伤后的炎性反应以及许多其它功能是必不可少的。其它的游离基反应包括嗜中性白细胞和巨噬细胞中的髓过氧物酶反应，它破坏了细菌和其它侵入的微粒，以及在线粒体呼吸链中的电子传递。大多数生物体都含有化学抗氧化剂如α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸和各种不同的基，以及过氧物失活酶例如超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶。

各种类型的游离基越来越多地与范围广泛的病理状态和疾病联系在一起，例如缺血损伤或再灌注(reperfusion)损伤、动脉粥样硬化、血栓形成和栓塞、变态性/炎性病理状态如支气管哮喘、类风湿性关节炎，与Alzheimer氏病、Parkinson氏病和衰老有关的病理状态，白内障、糖尿病、肿瘤以及抗肿瘤剂或免疫抑制剂和化学药品的毒性。对于这些病理状态和疾病的一种可能的解释是，由于某些人们尚不清楚的原因，抗游离基损伤的内原性防护剂的活性不足以防护人体组织抵抗游离基损伤。由于过量产生游离基而引起的脂过氧化可能构成了上述病理状态和疾病中的一个明显的损伤途径。因此，施用能阻止游离基间的反应例如脂过氧化的附加抗氧化剂将提供一种予防或治疗上述病理状态和疾病的方法。本发明描述了新的茚并吲哚型抗氧化剂，它满足了在细胞膜中积聚的要求，即它们是充分疏水的，并且它们是有效的脂过氧化抑制剂。与其它抗氧化剂如α-生育酚相比，这些新的抗氧化剂是优越的。本发明的化合物也可以用于使易于氧化破坏的化合物保持稳定等非医疗用途，例如用于护肤制品、食品防腐、食品添加剂以及用于其它产品的保护。本发明延伸到使用四氢茚并吲哚的稳定方法及所得到的被稳定的组合物。

在J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1981)第647-648页中公布了N-甲基-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b)吲哚。

在Beilsteins Handbuch Der OrganischenChemie，4：e Auf1age，It.20 EII，(1953)第310-311页中公布了4b，5，9b，10-四氢-9b-乙基茚并〔1，2-b〕吲哚。

已经发现，具有结构式IA(THII)和IB(异-THII)的四氢茚并吲哚结构的化合物作为脂过氧化过程的抑制剂十分有效，并且还可以用作为抗氧化剂，IA或IB可以以外消旋混合物的形式或是以对映体形式存在。或式中R是氢、烷基或COR¹⁵；R¹、R²、R¹¹和R¹²分别独立地选自氢或低级烷基；R³、R⁴、R⁵和R⁶分别独立地选自氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、一或二低级烷基氨基基团、NH₂或NR¹³COR¹⁴；R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、一或二低级烷基氨基基团、NH₂或NR¹³COR¹⁴；R¹³、R¹⁴和R¹⁵分别独立地选自氢或低级烷基，但有一个条件，即当R是COR¹⁴时，R³-R¹⁰中至少有一个是羟基或者是一或二低级烷基氨基基团；以及对映体或其盐。