[发明专利]氨基亚甲基膦酸的纯化方法

说明书

许多有机氨基膦酸和它们的盐是熟知的化合物，它们可以用来螯合金属离子更是众所周知的。一些有机氨基膦酸和它们的盐被用作极限抑制剂（threshold inhibitors）。美国专利第2，599，807号公开了一些这样的化合物并叙述了它们的制备方法。该专利中一个制备方法的例子是加热乙二胺水溶液，然后向其中加入氯亚甲基膦酸的钠盐的溶液和一种过量的碱（如Na₂CO₃）以保持PH值从10至11.5。加入至少化学计量量的磷酸化试剂，即足够形成完全的磷酸化的胺盐〔即乙二胺四（亚甲基膦酸）的钠盐，称作Na EDTMP〕，然后在沸点下回流溶液1至5小时。然后冷却溶液，中和至PH值从6至7，蒸发、干燥以回收希望得到的乙二胺四（亚甲基膦酸）（称为EDTMP）。

另一种可得到高产率对称性乙二胺二（亚甲基膦酸）的方法是在升高的温度下使2份（摩尔）的氨基亚甲基膦酸与1份（摩尔）的亚烷基二卤化物的水溶液反应足够长时间以确保反应完全。这个反应可在50%乙醇存在下回流在几小时内完成。

在美国专利第3，738，987号中，生成氨基膦酸的反应是先将PCl₃加入水中生成亚磷酸和盐酸（HCl）。然后将多元胺加到这个酸溶液中。PCl₃过量5-10%较好。加入胺时，反应介质的温度为约38℃至50℃。所有胺加入后，温度上升至约93℃至104℃，然后将甲醛水溶液喷入反应混合物中，在此期间温度保持不变，保持几个小时后，最后冷却。

最近公开的日本专利第55-150501号指出可得到更高产率的所希望的产物，方法是将胺加到亚磷酸和盐酸的混合物中，其中亚磷酸相对于胺是过量的，每摩尔胺用约4.3至5.5摩尔亚磷酸较好。使用浓盐酸，每摩尔胺用约2.2摩尔HCl较好。太多的酸会增加系统中水的量，而这是不利的。反应混合物中不另加水，显然是为了提高产率，而其它所有方法都使用水或稀酸。

近来发现，某些亚甲基膦酸化的胺与放射性金属配合成螯合物时，可用于成象和其它放射性药物用途。为此目的而使用这种化合物时需要最纯的物质。

已经发现，既使使用已知技术的较好的方法，也会生成杂质，例如N-甲基化的衍生物，其中的胺上的氢被甲基取代而不是被亚甲基膦酸基团取代。

虽然已知得到高纯度氨基膦酸的方法，本发明的目的仍是制备更高纯度的这种产品的方法。本方法包括某些用于重结晶制备所需高纯度产品的步骤。

本发明的发明人惊人地发现了生产一些非常高纯度（99+%）的氨基亚甲基膦酸的结晶方法，该方法可用于生产例如乙二胺四（亚甲基膦酸）（称作EDTMP）和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四（亚甲基膦酸）（称作DOTMP）。EDTMP和DOTMP可以分别与各种金属配合成药物产品（例如分别参见美国专利第4，898，724号和第4，882，142号）。由于其它氨基膦酸在低PH值的水中的溶解度较高，用这种方法不容易纯化。例如，二亚乙基三胺基五（亚甲基膦酸）（称作DTPMP）和次氮基三（亚甲基膦酸）（称作NTMP）就不能用本方法纯化。

本发明的重结晶方法用以下步骤完成：

（a）将氨基膦酸溶解在碱水溶液中;

（b）将步骤（a）的溶液加入到一种保持升高温度的酸溶液中以再沉淀出氨基膦酸;

（c）将溶液加热足够长时间以确保氨基膦酸已经开始沉淀;

（d）过滤氨基膦酸的结晶;和

（e）用水洗涤结晶。

第一步（a）将氨基膦酸溶解在碱水溶液中，宜使用氢氧化铵，接着是步骤（b）用酸酸化溶液至PH值从0至4范围内，宜用无机酸。步骤（c）将酸溶液回流一段时间，温度从35℃-105℃较好，从70℃-105℃更好，时间从0.5-3小时较好，从0.5-1小时更好。随后可将溶液冷却（任选步骤）并在该温度下保持一段时间至沉淀发生，所述温度从室温至95℃较好，从25℃-45℃更好，时间从1-24小时较好，从12-24小时更好。步骤（d）是在较低温度下过滤沉淀的即结晶的氨基膦酸，得到要求纯度的结晶，然后步骤（e）用水彻底洗涤结晶以除去可能含有不希望有的杂质的所有溶液。如果没有达到要求的纯度，可重复该方法一次或多次。用上述方法可得到杂质含量为0.1%或低于0.1%的产品。

当然，本发明重结晶方法重复的次数取决于最终产品所要求的纯度及最初氨基亚甲基膦酸的纯度。