[发明专利]降低眼压的11，15-二酰基前列腺素及其制备方法

说明书

本发明涉及降低或维持眼压的组合物和方法，及其制备方法。更具体地说，降低或维持眼压的方法和组合物包括放用眼睛可接受载体中含有11，15-二酰基前列腺素的组合物。

本发明的方法和组合物特别适用于治疗青光眼，这种眼病的特点是眼压升高。根据其病因，已把青光眼归类为原发性的或继发性的两类。例如，成年人的原发性青光眼和先天性青光眼可以是慢性开角型或是急性或慢性闭角型。继发性青光眼起因于已有的眼疾，例如眼色素层炎、眼肿胀或扩展性白内障。

原发性青光眼的潜在病因还不清楚，眼球内压的升高是由于眼房水流梗阻之故。就慢性开角青光眼而言，前房及其解剖学结构看来是正常的，但是眼房水引流受阻。就急性和慢性闭角青光眼而言，前房是浅的，滤光角变狭，虹膜可在入口处阻塞至巩膜的静脉窦，瞳孔的扩大可使虹膜向前推靠该角，或者可产生瞳孔阻滞，因而促使急性发作。前房狭角的双眼易感染各种严重程度的急性闭角青光眼。

任何干涉眼房水从后房流入前房和然后再流入巩膜的静脉窦均可引起继发性青光眼，前房部分的炎症阻止由虹膜膨起引起综合虹膜后粘连的眼房水排泄，并且渗出液堵塞引流系统。其它常见的病因是眼肿胀，扩展性白内障，中心视网膜静脉闭塞，手术过程损伤眼睛和眼内出血。

综合考虑各种类型，在40岁以上的患者中青光眼发病率约2%，在视力进一步迅速衰减之前，可维持几年无症状状态，在这些情况下并不需要手术，通常治疗青光眼所选择的药是局部用β-肾上腺素能受体拮抗剂。

已知某些二十酸酯，特别是前列腺素C-1酯具有降低眼压的作用，然而，降低眼压的前列腺素一般具有下述缺点：诱发各种严重和持久的结膜充血，刺痛，异物感觉，以及存在对某些有利眼睛载体的可溶性问题。

本发明涉及公知的用药学上可接受赋形剂配制的前列腺素以及那些前列腺素对眼的用途。本发明具有许多优于现有技术的优点，包括延长活性持续时间和减少上述不希望的副作用。

本发明的一个方面是提供治疗高眼压的方法，该方法包括将治疗高眼压的有效量式1化合物11，15-二酰基前列腺素或其药学上可接受盐施用于眼睛，所述式1如下：

式中虚线键表示可呈顺式或反式构型的双键，或单键;R₁是OH或＝0;A是OH或OR₁，其中R₁是低级烷基;两个R基团各自为含1至20个碳原子的饱和或不饱和无环烃，或为-（CH₂）_nR₂，其中n是0-10，R₂是脂族环或芳族环或杂芳环。

本发明的另一方面是提供降低眼压的眼睛可接受的组合物，它包括至少一种上述11，15-二酰基前列腺素，配制在眼睛可接受的赋形剂中，局部用于眼睛表面。当按正常治疗程序给药时，这样一种赋形剂对眼睛没有有害的或不适当的作用。

下文结合实例和权利要求详细介绍最佳实施例，将使本发明的进一步特征和优点更显而易见。

业已发现当某些前列腺素局部用于人和其它哺乳动物的眼睛时，会使眼压降低，虽然精确的机理尚不清楚，看来前列原素能加速眼房水的流出，使眼睛恢复到正常眼压或低压状态。但是，前列腺素的局部应用一般会产生副作用，例如结膜充血，刺痛和异物感，这些从令人讨厌到不能接受的程度取决于具体的病人和产生足够的压力调节作用的必需剂量。本发明的一个方面是提供治疗高眼压的方法，该方法包括将式1化合物施用于眼睛。业已进一步发现这些11，15-二酰基PGF_2d衍生物在活性程度和持续时间方面均比PGF_2d更有效。此外，用包括这些11，15-二酰基化合物的制剂治疗的去物显著地减轻了这些不利的副作用，值得注意的是减轻眼表面充血。

就上述说明及下文所提供的，波纹线连接表示α构型或β构型，在碳原子5和6（C-5）之间、碳原子13和14（C-13）之间及碳原子17和18（C-17）之间键上的虚线表示可以呈顺式或反式构型的单键或双键。如果在C-5、C-13或C-17处采用两条实线，即表示具体的相对于双键的构型。位于C-9和C-11和C-15采用的阴影线表示α构型。如果表示β构型，则在这三个位置中的两处应采用三角实线。

天然PGF_2d的立体化学结构包括α构型的C-9、C-11和C-15的羟基。但是在本发明的组合物中，还设想具有β构型的C-9或C-13或C-15位羟基的二酰基前列腺素衍生物。