[发明专利]14，17α-亚乙烯基雌三烯和14，17α-桥亚乙基雌三烯及其制备方法和在药物制备中的应用

说明书

本发明涉及通式Ⅰ的14，17α-亚乙烯基雌三烯和14，17α-桥亚乙基雌三烯及其制备方法、含该化合物的药物组合物和其在药物制备中的应用，

式中X表示-CH₂-CH₂-或桥，

R¹表示氢原子，C₁-C₁₅-酰基，苯甲酰基-，C₁-C₁₅-烷基，C₃-C₉-环烷基或烷基环烷基，

R²表示，其中R³和R⁴各表示氢原子或直链或支链的、需要时部分或全部氟化的C₁-C₈-烷基。

本发明优择化合物为通式Ⅰ中的：

R¹表示氢原子，C₁-C₆-酰基-，苯甲酰基-，C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基，尤以氢原子，乙酰基-或甲基为最佳;

R³表示C₁-C₈-烷基-，尤以甲基为最佳;

R⁴表示部分或全部氟化的C₁-C₈烷基，尤以2，3，4-庚氟丁基为最佳。

在本发明的化合物中，适宜的C_1-15-酰基最好是C_1-15-烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，1-丙酰基，正丙酰基，丁酰基、戊酰基、庚酰基、癸酰基、十二酰基等的异构体;适宜的烷基包括甲基、乙基、1-丙基，正丙基，1-丁基，正丁基，仲丁基，叔丁基，以及戊基、己基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基的异构体。R³和R⁴定义中所述的所有这类烷基经过部分或完全氟化的对应物都适用于本发明，氟化的程度可任意由单氟化至全氟化中选择。适宜的环烷基和烷基环烷基一般为3-9个碳原子。环烷基部分可以包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环壬基，适宜的烷基部分包括以上所述的那些烷基。在任何情况下所有这些基团都包括直链和支链。

本发明的最佳化合物为：

11-（14α，17α-桥亚乙基-3，17-二羟基-1，3，5（10）-雌三烯-7α-基）-十一酸-（N-正丁基-N-甲基）-酰胺;

11-（14α，17α-桥亚乙基-3，17-二羟基-1，3，5（10）-雌三烯-7α-基）-十一酸-（N-2，3，4-庚氟正丁基-N-甲基）-酰胺。

基本上无雌激素残效的甾族抗雌激素（纯抗雌激素）已由EP-A0138504可知，从该文所介绍的大量化合物中，特别强调11-（3，17β-二羟基-1，3，5（10）-雌三烯-7α-基）-十一酸-（N-丁基-N-甲基）-酰胺。

J.Bowler等人（Steroids  89，S.71）介绍了相应的在酰胺硫原子上带2，3，4-庚氟丁基的甾族抗雌激素口服时具有特别高的活性。

经口服输入桥接的14α，17α-亚乙烯基或桥亚乙基时雌激素活性高于雌二醇的现象，在国际专利申请WO88/01275中所介绍的14，17α-亚乙烯基雌三烯和桥亚乙基雌三烯已被发现，在这类化合物的C-7原子上有2个氢原子取代基。

业已发现，本发明通式Ⅰ的化合物在口服纯抗雌激素时，其抗雌激素作用强于EP-A0138504中所介绍的化合物。

为了证明化合物的抗雌激素活性，给切除卵巢的成鼠口服有代表性的化合物11-（3，17-二羟基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5（10）-雌三烯-7α-基）-十一酸-（N-丁基-N-甲基）-酰胺（A），测定对由雌二醇诱发的子宫和阴道生长的抑制作用。所用对比化合物为11-（3，17β-二羟基-1，3，5（10）-雌三烯-7α-基）-十一酸-（N-丁基-N-甲基）-酰胺（B）。

经口服用药后，测定得到抗雌激素的活性强度：