[发明专利]环烷基唑类的制备方法

说明书

本发明涉及通式Ⅰ的环烷基唑类及其药物上可接受的酸加成盐、通式Ⅰ环烷基唑类的制备方法、含有该环烷基唑类的药物组合物和其在药物制备中的应用

式中表示碳环或多碳环系统，需要时至少可带烷基取代基;

X表示，氧原子或硫原子;

Y和Z各自为次甲基或氮原子。

优先为亚环戊基，亚环己基，亚环庚基或亚金刚基。亚环丁基，亚环辛基，亚环壬基，亚环癸基，双环〔3，3，1〕壬-9-亚基或螺〔5，5〕-十一-3-亚基也可优先考虑。

当残基带烷基取代基时，则首先带1至多个直链或支链的C₁-C₆烷基，尤其是1至4个直链或支链的C₁-C₄烷基。

X优先考虑桥或硫原子。

Y和Z优选能形成1-咪唑基环，1，2，3-三唑基环或1，2，4-三唑基环。

作为通式Ⅰ环烷基唑类的盐，特别可选择在生理上和药物上能接受的丙二酸、琥珀酸、盐酸和氢溴酸的盐。

下列化合物是本发明的优择化合物：

4-〔1-亚环己基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐;

4-〔1-亚环戊基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环庚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈;

2-〔2-亚金刚基-1-（咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环己基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环戊基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环庚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔2-亚金刚基-1-（1，2，4-三唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环己基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环戊基-1-（1，2，3-三唑基）-甲基〕-苄腈;

5-〔亚环己基-1-咪唑基甲基〕-噻吩-2-腈;

4-〔1-（3，3，5，5-四甲基-1-亚环己基〕-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环庚基-1-（1，2，3-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环癸基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环庚基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈，盐酸盐;

4-〔1-（4-叔丁基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-（3，4-二甲基-1-亚环戊基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

（异构体混合物，顺式（反式）;

4-〔1-（3，5-二甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-（4-甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环壬基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-（双环〔3.3.1〕-壬-9-亚基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-（1-咪唑基）-1-（螺〔5.5〕十一-3-亚基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环辛基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-（2，6-二甲基-1-亚环己基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-亚环己基-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1，2，3-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1，2，4-三唑-1-基）-甲基〕-苄腈;

4-〔1-（2-亚金刚基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕苄腈，盐酸盐;

4-〔1-亚环丁基）-1-（1-咪唑基）-甲基〕-苄腈;

5-〔亚环戊基-（1-咪唑基）-甲基〕-噻吩-2-腈。

通式Ⅰ的化合物是雌激素生物合成的抑制剂（芳香酶抑制剂-Aromatasehemmer），适宜于治疗由雌激素决定或依赖于雌激素发生的疾病。因此，适宜于治疗由雌激素诱导或由雌激素刺激引起的肿瘤，例如乳腺癌或前列腺增大（The    Lancet，1984，1237-1239）。

本发明化合物对生育能力的影响也有重要意义，因此对由于雌激素过高引起的男性不育症来说，也是一种新的活性物质。

此外，本发明化合物还可用作育令妇女的避孕药，它的作用在于通过去除雌激素来抑制排卵。

芳香酶抑制剂也可治疗受威胁的心肌梗塞，因为男性的雌激素量过高能引起心肌梗塞（USP-4289762）。