[发明专利]去氢环黄皮酰胺衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及制备去氢环黄皮酰胺及其外消旋衍生物和光学活性(+)-或(-)对映异构体的方法。

已知，从Clansena lansinm(low)skeels叶子的含水提取液中可以得到去氢环状黄皮酰胺(dehydro-cycloclausenamide)，并且已通过化学反应法，X-光衍射法阐明了其结构[参见：DE-A13,431,257植物化学，27(2)，445-450]。另外已知去氢环状黄皮酰胺可以抑制由四氯化碳诱发的转氨酶血清浓度过高。

药理研究需要大量的提取物，但是由于提取过程复杂，从14kg干叶中只能提到1.5mg去氢环黄皮酰胺，因此，很有必要建立切实可用的化学合成以及制备衍生物的方法。

令人意想不到的是，借助于本发明方法，既可以以外消旋形式，也可以以纯的对映体形式制得本发明所述通式(I)化合物：式中R和R¹相同或不同，并且代表氢或卤素。

产物(Ia)与从植物提取物中所得的去氢环黄皮酰胺相同，式(Ia)为：式中R²代表氢。与提取方法相比，采用新方法可以在短时间内以较少的费用获取大量的产物，并且有利于制备新衍生物。

本发明主要涉及通式(Ib)新化合物的外消旋体，(+)或(-)对映体，式(Ib)为：式中R³代表卤素，R¹的定义如前。

卤素最好是氟或氯。

另外，本发明还涉及制备通式(I)去氢环黄皮酰胺及其化学合成衍生物的方法。

采用下述方法可以制得通式(1)化合物及其(+)或(-)对映异构体或外消旋体(±)，该方法包括：[A]通式(II)化合物的外消旋体(±)或相应的(+)或(-)对映体首先被2，3-二氢吡喃醚化，得到通式(III)化合物，式II为：(±)(+)(-)(II)式中R代表氢或卤素，R¹的定义同前式III为：式中R和R¹的定义如前，然后，采用惯用方法还原，得到式(IV)化合物：式中M代表金属，最好是碱金属，锌或铝，R和R¹的定义如前，然后，进一步与式(V)对-甲苯磺酰氯反应，得到通式(VI)化合物式中R和R¹的定义如前，然后按惯用方法除去四氢吡喃保护基，并且在最后一步中，使形成的化合物与式(VII)2，4-二甲基吡啶反应或者[B]根据需要在助剂存在下，在惰性溶剂中，由外消旋(±)的通式(IVa)化合物与式(VIII)偶氮二羟酸二乙酯反应，式(IVa)为：式中R和R¹的定义如前，式(VIII)为：

下述反应式说明了本发明所述方法：

适用于与2，3-二氢吡喃进行醚化的溶剂包括在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂，其中优选者包括卤代烃，例如，二氯甲烷，或氯仿，或酰胺类，例如，六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺。特别优选的是二氯甲烷。

在-10℃至+50℃下，最好在30℃，于常压下进行醚化反应。

适宜的助剂包括任意的磺酸，例如，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸，或相应的吡啶鎓盐，例如，对甲苯磺酸吡啶鎓盐，优选者是对甲苯磺酸吡啶鎓盐。适用于还原反应的溶剂包括在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂，优选者包括醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或醚类，例如，乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，或酰胺类，例如，六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可以采用上述溶剂的混合物。优选者是乙醚和四氢呋喃。

采用惯用还原剂即可将酮官能团还原成羟基官能团，特别优选的还原剂是金属氢化物和复合金属氢化物，例如，硼氢化锂，硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化锌或三异丙醇铝，其中最好的是硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化锌和三异丙醇铝。

该还原反应可以在常压，加压或减压下(例如：0.5-5bar)下进行，一般是在常压下进行。

在上述某一溶剂中，在-30℃至0℃，于常压下，最好是在四氢呋喃中，于-20℃至-5℃，常压下进行与对甲苯磺酰氯的反应。

采用公知的方法，例如，用质子酸除去保护基四氢吡喃基，最好是采用无机酸，例如，采用盐酸或硫酸。