[发明专利]喹啉衍生物及其生产与应用

说明书

本发明涉及新型喹啉衍生物及其生产方法与应用。本发明的化合物对酰基辅酶A：胆甾醇酰基转移酶（ACAT）具备很强的抑制作用。具体地说，本发明的化合物能够阻碍哺乳动物的肠道对胆甾醇进进行吸收，同时还能够防止胆甾醇酯在动脉壁上累积，因此，它适用作防治血胆甾醇过多、动脉粥样硬化以及由此引起的各种疾病（例如，缺血性心脏病如心肌梗死，脑血管紊乱如脑梗塞形成、大脑出血等）。

美国专利No3862152特别提到了6-氯-4-苯基-3-（3-苯基脲基）喹啉（化合物A）、6-氯-3-〔3-（4-氯苯基）脲基〕-4-苯基喹啉（化合物B）和3-（3-苄基脲基）-6，7-二甲氧基-4-苯基喹啉（化合物C），它们具备抗溃疡作用。

此外，6-氯-3-苯基（或对氯苯基）乙酰氨基-4-苯基喹啉可用作有效的抗毛滴虫药或抗溃疡药（参见美国专利No3798226）。

迄今为止，尚未报道上述化合物具备诸如ACAT抑制活性与血胆固醇降低活性之类治疗动脉硬化的药用活性，这些问题尚未进行研究。

所以，利用化合物A、B和C以及它们的类似物作为治疗动脉粥样硬化的药物尚属未知内容。

本文作者研究了上述化合物A、B和C及其类似物的生理活性并 且发现2-位上具有氧、烷基或烷氧基的新型化合物（这一点在上述出版物中并未得到具体说明）具备潜在的ACAT抑制活性并且适用作治疗动脉粥样硬化的药物。

因此，本发明涉及

（1）式（Ⅰ）所示的喹啉衍生物或其盐：

其中A、B和C的每个苯基都可以具有一个或多个取代基，

X为（R¹为氢原子或低级烷基）或（R²为低级烷基或低级烷氧基），n＝0或1;

（2）含有式（Ⅰ）所示喹啉衍生物或其盐的ACAT抑制组合物;

（3）制备式（Ⅰ）所示喹啉衍生物及其盐的方法。

式（Ⅰ）中的符号X代表。

R¹和R²上的低级烷基以诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基之类具有1-6个碳原子的直链或支链基团为佳。

R²上的低级烷氧基以丙氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基之类具有1-6个碳原子的直链或支链基团为佳。

符号n＝0或1，以0为佳。

A、B和C环上各自可以带有一个或多个取代基。取代基的实例为卤原子、视具体情况而被卤代的低级烷基、视具体情况而被卤代的低级烷氧基、视需要而被卤代的低级烷硫基、硝基、视具体情况而被酯化的羧基、羟基、C_1-4酸基（例如，甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、2-甲基丙酸基等）以及C_1-3酰基（例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等）。这些基团中的卤原子可以是氟、氯、溴或碘。

视具体情况而被卤代的低级烷基包括上述低级烷基，这些低级烷基被2～5个卤原子取代，例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基或5-三氟甲基戊基。

视具体情况而被卤代的低级烷氧基与视具体情况而被卤代的低级烷硫基可以通过上述低级烷基或卤代低级烷基与氧原子或硫原子组合而成。

视具体情况而被酯化的羧基可以被诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基之类C_1-6烷基酯化。

A、B和C环上的取代基可以处于环的任意位置，这些取代基可以相同或不同，其数目为1～4。对于A环来说，取代基的适宜位置为喹啉核的6、7和/或8-位，对于B环来说为2-位，对于C环来说为2、4和/或6-位。

式（Ⅰ）所示化合物可以与酸（例如，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸之类无机酸，诸如甲磺酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸之类的有机酸）形成盐，在X为的情况下尤为如此;在含有酸性基团如羧基的条件下它还可以与无机碱（例如钠盐、钾盐或钙盐）成盐。这些盐以药用盐为佳。

举例来说，通过使式（Ⅱ）所示化合物或其盐与式（Ⅲ）所示的化合物或其盐反应便可以制备式（Ⅰ）所示的喹啉衍生物及其盐：