[发明专利]二氮杂二环胺化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及下列通式Ⅰ所示的新的二氮杂二环化合物和其盐，

式中m表示1-3的一个整数，

n表示1或2，

R₁或R₂表示氢或低级烷基。

这些化合物可被用来制备具有优异抗菌活性的喹诺酮化合物，而且还可被用来制备新的头孢菌素和其它在药物上令人感兴趣的化合物。本发明进一步涉及这些上述化合物及其盐的制备方法。

自从引入萘啶酮酸作为尿道炎的化学治疗剂以来，现在医院里广泛采用多种喹诺酮抗菌剂，特别是诺氟氯素（norfloxacin）、环氟氯素（ciprofloxacin）和邻氟氯素（ofloxacin）来治疗多种病症。

然而，尽管这些喹诺酮抗菌剂对革兰氏阴性菌具有高的抗菌活性，但由于其对革兰氏阳性菌（如葡萄球菌Spp.或链球菌Spp.）的抗菌活性低而有缺点。

在解决喹诺酮抗菌剂现存问题的尝试中揭示出下述事实并导致了本发明。新的喹诺酮抗菌剂的制备是将式Ⅰ的二氮杂二环胺化合物作为取代基R₃引到下列通式（A）或（B）所示的喹啉核的C-7或C-10位，

在式（A）和（B）中：

X表示C-H、C-F或N，

Z表示氢、卤素或氨基，

R₁表示氢或药物上可接受的阳离子，

R₂表示1-4个碳原子的烷基、卤代烷基或羟烷基，乙烯基或3-6个碳原子的环烷基，

R₃表示引入的相应于上述通式Ⅰ的基团。

现存的喹诺酮化合物对革兰氏阳性菌的抗菌活性低，而此新的喹诺酮化合物不仅对革兰氏阴性菌，而且对革兰氏阳性菌都具有优异的抗菌活性。

下面对本发明加以详细描述。

本发明涉及下列通式Ⅰ所示的二氮杂二环胺化合物及其酸加成盐，

式中m表示1-3的一个整数，

n表示1或2，

R₁或R₂表示氢或低级烷基。

优选的式Ⅰ二氮杂二环胺是其中m表示1或2，n表示1和R₁和R₂表示氢或低级烷基的化合物，条件是R₁和R₂不能同时为低级烷基。所述优选化合物也可用通式Ⅰe表示：

式中m是1或2，R₁和R₂之一是低级烷基，另一个是氢。

术语“低级烷基”指1-4个碳原子的烷基，优选甲基和乙基。

本发明还涉及式Ⅰ的二氮杂二环胺及其盐的制备方法，

式中m表示1-3的一个整数，

n表示1或2，

R₁和R₂表示氢或低级烷基，

所述方法包括：

（a）使四（卤代甲基）乙烯与氨反应，得到其中m和n＝1、R₁和R₂＝氢的式Ⅰ化合物;

（b）在其中一个或两个氮原子被保护时，脱除式Ⅰ化合物的保护基，必要时，使该一个或两个氮原子烷基化;

（c）在其中一个氮原子带有烷基，另一个氮原子被保护时，脱除式Ⅰ化合物的保护基;或

（d）还原下式的链亚胺衍生物

式中R₁或R₂是低级烷基，X^（一）是阴离子，如Br^（一）或Cl^（一）。

在上述方法（a）中，“卤代”指氯代、溴代或碘代，优选溴代。

式Ⅰ化合物及其盐

式中m表示1或2，

n表示1，

R₁和R₂表示氢或低级烷基，条件是R₁和R₂不能同时为低级烷基，其优选制备方法包括上述方法（a）-（d），但在方法（b）中排除二烷基化。

下面详述反应方法（a）。

作为方法（b）和（c）中的保护基，原则上可以使用易于用常规方式（如溶剂分解，包括水解和氢解，或还原）脱除的由文献中可知的（如肽或β-内酰胺化学领域中已知的）各种N-保护基。

可通过溶剂分解脱除的保护基的实例包括芳磺酰基，如对甲苯磺酰基或苯磺酰基;或烷氧羰基，如乙氧羰基，叔丁氧羰或苄氧羰基。