[发明专利]免疫刺激性6-芳基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的制备方法

权利要求书

1.制备式(I)化合物、其可药用的酸加成盐或其立体异构形式的方法，    式中

Ar为苯基或被1-3个分别独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和硝基的取代基取代的苯基；吡啶基；噻吩基；或呋喃基；

R¹和R²分别独立地为C_1-20烷基、(C_3-7环烷基)C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；并且R¹和R²之一也可以为氢；或者R¹和R²也可以一起形成C_3-6亚烷基；

每个芳基独立地为苯基，

其特征在于

a)在活化剂存在下，任意地在反应惰性溶剂中，使式(II)中间体环化，式中R¹、R²和Ar如在式(I)中所定义；

b)在反应惰性溶剂中，任意地在碱存在下，使式(IV)的咪唑啉与其中R¹和R²如在式(I)中所定义而W¹为活性离去基团的式R¹-CH(W¹)-C(＝O)-R²(V)试剂进行环化反应，式中Ar如在式(I)中所定义；

c)先使式(IV)的咪唑啉与式(VII)的缩醛进行反应，然后用适当的酸处理使所得的式(VI)中间体进行环化反应，式中R¹和R²如在式(I)中所定义，W¹为活性离去基团，R为甲基或乙基，或者两个R一起形成亚乙基或亚丙基，

d)通过在手性固定相上洗脱式(I)化合物的外消旋混合物的溶液分离其对映异构体形式；并且若进一步需要的话，用药学上可接受的酸处理式(I)化合物将其转化成盐形式；或者反过来，用碱处理其盐形式将盐形式转化成游离碱形式。

2.根据权利要求1的方洗其中，在起始原料和所制得的化合物中，R²为氢。

3.根据权利要求2的方法，其中，在起始原料和所得的化合物中，Ar为苯基或被1-2个独立也选自卤素、硝基、羟基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；呋喃基或吡啶基。

4.根据权利要求3的方法，其中，在起始原料和所制得的化合物中，R¹为C_4-10烷基，Ar为苯基或被一个卤素、硝基、甲氧基或甲基取代的苯基。

5.根据权利要求4的方法，其中，在起始原料中，R¹为戊基、己基、庚基或辛基，Ar为苯基或4-溴苯基；所制得的化合物为：6-(4-溴苯基)-2-己基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；6-(4-溴苯基)-2-戊基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；5，6-二氢-2-戊基-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑；2-己基-5，6-二氢-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑；2-庚基-5，6-二氢-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑；和5，6-二氢-2-辛基-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑，以及它们的可药用的酸加成盐或各种立体异构形式。

6.根据权利要求5的方法，其中，在起始原料中，R¹为己基，Ar为苯基；所制得的化合物为：

2-己基-5，6-二氢-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑；(S)-(-)-2-己基-5，6-二氢-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑；(R)-(+)-2-己基-5，6-二氢-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑；所述对映异构形式的混合物或其可药用的酸加成盐。