[发明专利]免疫刺激性6-芳基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的制备方法

说明书

美国专利3,274,209中描述了作为驱肠虫剂的6-芳基-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物，美国专利4,584,305中描述了2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑在帮助治愈肿瘤疾病中的应用。在Immunopharmacology，1，245-254(1979)、Clin.exp.Immunol.，22，486-496(1975)及其其中所引文献中描述了通常称为左旋咪唑的(S)-(-)-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并[2，1，-b]噻唑的免疫刺激性质(Immunostimulating properties)。在Cazz，Chim，Ital.，114，201-204(1984)[CA.，101：211027f]中描述了化合物5，6-二氢-3，5，6-三苯基咪唑并[2，1-b]噻唑，而在J.Heterocycl.Chem.，19，343-348(1982)中描述了化合物5，6-二氢-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-乙酸乙酯二盐酸盐。看来没有化合物具有任何有用的药理或其它性质。

本发明化合物与先有技术中的化合物的区别在于其2，3-键是不饱和的，并且或其2位和/或其3位是取代的。此外，出人意料，本发明化合物是比先有技术化合物左旋咪唑强得多的免疫刺激药物。

本发明涉及具有下式结构的新的6-芳基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物及其可药用的酸加成盐和立体化学异构形式，

其中Ar为可被1-3个分别独立地选自下列基团的取代基任意取代的苯基，所述取代基为卤素、羟基、C_1-6烷氧基、巯基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基、硝基、氨基、一和二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、三氟甲基、氰基、氨基羰基、一和二(C_1-6烷基)氨基羰基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基、甲醛基和羟甲基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；或被C_1-6烷基或卤素取代的呋喃基；

R¹和R²分别独立地为C_1-20烷基、(C_3-7环烷基)C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基或(芳基)C_1-6烷基；并且R¹和R²中之一也可以为氢；或者R¹和R²也可以一起形成C_3-6亚烷基；每个芳基独立地为可被1-3个分别独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、硝基、氨基、三氟甲基或氰基的取代基任意取代的苯基。

在上述定义中，“C_1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基等；“C_1-20烷基”指C_1-6烷基和其具有7-20个碳原子的高级同系物如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等和其分支异构体；“C_3-7环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；“C_3-6亚烷基”指具有3-6个碳原子的直链或支链二价烃基如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等；“卤素”指氟、氯、溴和碘。

上述定义的式(I)化合物中的一小类特别的化合物是其中R²为氢的那些化合物。

另一小类特别的化合物包括其中R²不是氢的那些式(I)化合物。

上述各小类中令人感兴趣的式(I)化合物是那些化合物，其中Ar为可被1-2个独立地选自卤素、硝基、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基和芳基羰基氨基的取代基任意取代的苯基；噻吩基；呋喃基或吡啶基。

特别令人感兴趣的化合物是令人感兴趣的化合物中R¹为C_4-10烷基、Ar为可被一个卤素原子、硝基、甲氧基或甲基任意取代的苯基的那些化合物。