[发明专利]醇和酚的己－2－烯吡喃糖苷的制备方法

说明书

本发明涉及由醇和/或酚，最好是羟基甾体化合物的糖基化作用生产糖苷的方法，及一种甾类糖苷和含有该物质的药剂。

本发明的目的是按本发明提供生产糖苷和甾类糖苷的方法，以及提供有治疗活性的物质和以甾类糖苷为活性成分的制剂，以控制或预防疾病，特别是治疗癌症、老年病、活动机能亢进，或机能低下症状，或者是制造治疗这些疾患的制剂的方法。

醇和/或酚的糖基化，特别是羟基甾类的糖基化作用本身是已知的；然而，往往产生并不需要的原酸酯，如在美国化学文献(CA)105卷，1986，172882s中所述。在CA104卷，1986，22511g(Liebigs Ann.Chem.1986，717-730)中公布了使这个不需要的原酸酯含量减少的方法，然而这个方法未能完全避免原酸酯的形成，进而必须用新戊酰吡喃葡萄糖溴化物，其中新戊酰基的功能是作为保护基，以抑制原酸酯的形成。糖苷与甾体化合物的反应由氧化银或碳酸银催化进行。

普通用于甾体化合物，特别是用于胆固醇的糖基化作用使用的α-卤代-四乙酰基葡萄糖，必须用昂贵的和/或有毒的反应催化剂如A_g2O，A_g2CO₃，PbCO₃，H_g(CN)₂等，往往阻止这种工艺大规模应用。而且，这些糖基化的方法一般是多步过程，也导致产生α-及β-糖基化作用。

本发明解决了这个问题，提供了作为药理应用的新的糖苷，特别是甾类糖苷，为生产该化合物而进行的糖基化作用在一步完成，无需大量的实验室措施，如通氮气和/或低温，避免了卤化的糖苷也不用有毒的反应催化剂如A_g2O，A_g2CO₃，PbCO₃，H_g(CN)₂等并且不形成原酸酯。

由醇、酚，最好是由羟基甾类中选出的化合物(其中羟基甾类被理解为由甾醇和甾酚中选出的化合物)意外的发现可与糖苷乙烯醚在分子碘催化下反应，一步得高产量的糖苷。因此，在这一步反应中不需昂贵、有毒的试剂。进而发现用这个方法得到的甾类糖苷可用做非常有效的药物，特别是用作抗癌剂，老年病药物，镇静药和/或增强活力的药物。治疗癌症、老年病、不宁症和虚弱症中的至少一种疾患的症状的方法是给患有这些疾病的病人服有效量的式I化合物：式I

附带的图是关于本发明的优选实例的图：

图1是用于实例1的反应的己烯糖的红外光谱；

图2是实例1中糖基化产物的红外光谱图；

图3是实例1中该糖基化产物的核磁共振谱；

图4和5分别是实例2中糖基化的酮产物的红外光谱和核磁共振图谱；

图6和7分别是实例3中3β-O-4，6-二羟基-2，3-二脱氧-D-赤-α-己-2-烯-吡喃糖基)-Δ⁵-胆甾烯-7β-醇糖基化产物的红外光谱和核磁共振图谱；

图8是表明由选定的3β-O-4，6-二羟基-2，3-二脱氧-D-赤-α-己-2-烯-吡喃糖基)-Δ⁵-胆甾烯-7β-醇糖基浓度对细胞培养基上肿瘤细胞生长抑制作用的作图。

根据本发明的一个优选的具体方法，羟基甾类化合物，较好是3β-羟基甾体化合物，最好是Δ⁵-3β-羟基甾类化合物如胆固醇(例如，Δ⁵-胆甾烯-3β-醇)在分子碘催化和惰性溶剂中与3，4，6-三-O-乙酰基-D-己烯糖反应进行糖基化。反应一步完成而且高产量。分子的配糖体部分在其C₂-C₃之间引入的双键其因C₄、C₆-乙酰基有较强的位阻因而是惰性的，由此全氢-环戊基菲骨架的Δ⁵-双键保持不变。而且，作为有功能基的胆固醇衍生物的中间体而得到的不饱和糖苷的反应按本发明的方法进行。可将功能基引入上述不饱和乙酰糖苷的全氢-环戊基菲骨架中，同时乙酰糖苷的α-键对菲骨架C₃上的原来的OH基起保护的作用。