[发明专利]缓解绝经期症状的组合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种缓解妇女绝经期症状的方法。更具体地说，本发明涉及缓解更年绝经期症状和绝经后症状的方法，该方法包括施用有效剂量的一种组合物，这种组合物含有褪黑激素和至少一种雌激素和/或至少一种雄激素。

卵泡停止周期性发育和成熟是与女性人体的绝经有关的基本生理变化和激素变化。绝经的妇女将不再排卵，并将不再有与此相关的排经现象，因为在正常情况下，排经是伴随排卵周期而出现的现象。从生理学上说，绝经期是妇女生活史的一部分，它的开始表明妇女生殖周期的结束。妇女还可能由于手术摘除卵巢或者作为卵巢病理变化的一部分而开始绝经。

在绝经期，妇女卵巢雌二醇的合成和分泌逐渐停止。结果，大约百分之六十的天然雌激素不再产生;而其余的百分之四十则以雌酮的形式依靠周围组织的雄烯二酮的芳香化作用来维持，雄烯二酮产生于卵巢和肾上腺皮质。但是，许多妇女在绝经期中所产生的雌酮数量不能满足依赖雌激素的靶器官（如下丘脑、垂体、乳房、泌尿生殖道）及骨代谢对雌激素的需要。

雌激素相对不足造成上皮萎缩和对雌激素靶器官的供血显著下降。这一现象的直接后果是，绝经期妇女出现下丘脑温度调节中枢不稳定的症状，许多妇女还患有复发性“热潮红”的症状。患“热潮红”的妇女会出现神经质、失眠、疲劳、和/或抑郁。周围的雌激素靶器官还受到血浆雌二醇下降的影响，常见的症状有阴道刺激、交媾困难、排尿困难、阴道感染及搔痒。

雌激素缺乏也明显影响到骨基质的矿化，从而导致称为骨质疏松症的疾病。该病有很高的发病率和死亡率，主要是髋部骨折，但其它骨折也很常见。

医学界普遍认为，如果能应用雌激素而不造成危险，那么所有处于生活史中的绝经期妇女都应接受雌激素治疗，以抵销和消除由于雌激素缺乏所造成的对健康的明显危害。然而迄今为止施用雌激素仍有很高的危险性，只能建议定期而谨慎地用雌激素治疗。

当前，用雌激素进行治疗的方法一般是利用乙炔基雌二醇或其甲基醚和/或结合雌激素。其剂量要根据实际情况尽可能低，以便既达到某种效果，又使危险性降低到最低限度。典型剂量为每日约0.2毫克至1毫克。

如前面所指出的，应用雌激素已经带来许多危险，从而阻碍了雌激素更普遍、更广泛的应用。其潜在危险性包括危险性较高的子宫内膜癌、乳腺癌、良性乳房肿瘤和肝肿瘤。胆囊疾病在服用雌激素的妇女中间也较为普遍，其它全身性疾患像高血压和尿潴留也很常见。

为减少产生这些疾患的危险，通常建议以周期性的方式施用雌激素，并与黄体酮配伍施用，后者被认为能减轻长期使用雌激素造成的危险。

此外还发现，添加雌激素并不能缓解某些妇女的绝经期症状，除非给予很高的剂量。在某些情况下，给予这些妇女若干次剂量的雄激素（如甲基睾酮）作为缓解其症状的手段以代替添加雌激素。但这类疗法也有产生明显的不良副作用（包括子宫内膜异位和增生）的危险。

考虑到常规的雌激素添加法和雌雄激素疗法的缺点和不良副作用，人们正在寻求缓解绝经期症状和绝经后症状的新方法。因此，本发明的目的就是提供一种缓解绝经期症状的方法，该方法疗效高，优点多，并能避免雌激素常规疗法所带来的不利作用。

本发明公开了一种缓解或预防妇女绝经期症状和绝经后症状的方法，不管这些妇女是已患或易患此类症状，该方法包括，使用有效剂量的褪黑激素并配以一种或多种雌激素和/或一种或多种雄激素。这里所指的“绝经期症状和绝经后症状”包括：例如，萎缩性阴道炎、外阴干皱、性腺机能减退、骨质疏松和血管舒缩症状。

褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）是一种由松果体合成和分泌的激素。此激素的确切作用尚未确定。研究表明，在啮齿类动物体内，此激素对性腺及其发育有抑制作用。给叙利亚金黄仓鼠每日注射褪黑激素，对其性腺的发育、雄性睾丸的重量和雌性的排卵均有抑制作用。每日以一定的次数注射褪黑激素的雌性大鼠也呈现出排卵抑制现象。已发表的用褪黑激素注射其它哺乳动物的研究没有揭示出类似的结果。有人对给人体施用外源褪黑激素进行了药物动力学研究，并假设，褪黑激素节律异常与内源性抑郁有关（Waldhauser，Neuroendocrinology  39：307，313，1984），还同时研究了睡眠-清醒节律和在乘飞机旅行后由于时区变化造成的“时差反应”现象。