[发明专利]喹啉酮衍生物

说明书

本发明是关于治疗上有效的新的4（1H）喹啉酮衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。

在比利时专利882443和欧洲专利申请172004中公开了3-取代-4（1H）喹啉酮类化合物，并且表明它们具有抗高血压的作用。所述化合物中，7-氟-1-甲基-3-甲基亚磺酰基4（1H）喹啉酮（Flosequinan，国际非专有药名）具有显著的作用。另一方面T.Itai等（Chemical  Abstracts  Vol.71，113122a（1969））报道1-甲基-3-氨基-4（1H）喹啉酮没有明显的药理作用。

在有关抗菌作用的喹啉酮的刊物（R.Krishnan等，J.Het.Chem.23，1801（1986））中报道了式A化合物，

该化合物没有显示出任何有意义的抗菌作用。

现在我们意外地发现，在6或7位有取代基并且在3位有烷基磺酰氨基的4（1H）喹啉酮类衍生物不仅是高效、口服并具有长效抗高血压作用的新化合物，而且毒性也较低。

因此，与Flosequinan和上述有关化合物相比，本发明新的4（1H）喹啉酮类衍生物显示了重要的进展。

因此，本发明提供了式Ⅰ所示的4（1H）喹啉酮类衍生物及其药学上适用的盐，

其中R代表含有多至6个碳原子的烷基，

R¹代表含有多至6个碳原子的烷基和链烯基，

R²和R³各自代表氢、卤素（最好为氟或氯）、甲氧基或三氟甲基，条件是R²和R³中至少1个为氢。卤素取代基也包括溴和碘。

其中R和R¹代表甲基，R²代表氢或氟，R³代表氢、氟或氯的通式Ⅰ化合物是较好的。

优先选用的化合物有1-甲基-3-甲基磺酰氨基-4（1H）喹啉酮，1-甲基-3-甲基磺酰氨基-6-氟-4（1H）喹啉酮，1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氯-4（1H）喹啉酮和1-甲基-3-甲基磺酰氨基-7-氟-4（1H）喹啉酮。

按照本发明，通式Ⅰ所示的4（1H）喹啉酮类衍生物可以由通式Ⅱ所示相应的3-氨基-4（1H）喹啉酮制备，

式Ⅱ中R¹、R²和R³的定义同前，

该方法包括使通式Ⅱ所示化合物与通式Ⅲ所示的酸或其活性衍生物进行缩合，

式Ⅲ中R的定义同前。所述酸的活性衍生物可以是例如市场上可以买到的卤化物（氯化物较好）或酸酐。通式Ⅱ所示的3-氨基-4（1H）喹啉酮可以通过还原相应的3-硝基-4（1H）喹啉酮制得（T.Itai等，Chemical  Abstracts.Vol.71，113122a（1969））。

式Ⅱ与式Ⅲ的活性衍生物的反应最好在惰性有机溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、甲苯、苯或二氯甲烷中进行。反应最好在-5°～120℃进行。

通式Ⅰ所示的4（1H）喹啉酮也可以按本发明的方法，使通式Ⅲ所示的酸与通式Ⅱ所示的3-氨基-4（1H）喹啉酮直接反应制备。该反应最好在合适的脱水剂存在下进行。所述脱水剂包括N，N-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、三氧化硫的二甲基亚砜溶液、丙酮缩二甲醇或多聚的脱水剂。该反应可以在惰性有机溶剂例如二氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙酸乙酯或四氢呋喃中进行。上述直接反应最好在20°～110℃进行。

按众所周知的方法，可以将通式Ⅰ所示的4（1H）喹啉酮转变成酸加成盐，例如使该碱性化合物与酸在合适的溶剂例如醇类、二烷基酮类或醚类中反应。合适的酸加成盐是与无机酸反应制得的（如盐酸盐和硫酸盐）。

应用例如水、甲醇、乙醇作为溶剂，在40°～100℃，与碱金属氢氧化物反应，可以将通式Ⅰ所示的4（1H）喹啉酮转变成药学上适用的盐。碱金属包括钠和钾。

用常用的试验动物进行实验，并按下述方法进行评价。

离体豚鼠的气管环（自发性紧张）