[发明专利](二苯甲基乙氧基哌啶基)脂族酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一组新的1-[(2-二苯甲基乙氧基)-4-哌啶基]脂族酸衍生物，具有极好的抗组胺、抗过敏及抗气喘活性，并且无付作用，而通常具这种活性的化合物有付作用。本发明也提供使用这些化合物的方法和组合物以及它们的制备工艺。

日本特开昭63-68564(相同专利EPO公开259227)已经披露了某些具有与本发明化合物之活性相类似的1-[(2-二苯甲基乙氧基)-4-哌啶基]乙酸衍生物，但是，本发明之化合物的活性明显优于现有技术之化合物的活性，本发明的化合物对于支气管肺泡灌洗体液中嗜曙红细胞的聚集具有良好的抑制作用，而没有大部分抗组胺药物共有的付作用，如镇静作用(最常见的是困倦)，和口腔粘液膜干燥等。本发明的化合物毒性低，所以，可望在治疗和预防有关组胺失调、特别是气喘和过敏方面得到广泛的应用。

除了上述介绍的现有技术以外，日本特开昭2-212472(在本发明申请案优先权日之后、申请日之前公开)介绍了一些其活性与本发明之化物的活性相类似的1-[(2-二苯甲基乙氧基)-4-哌啶基]乙酸衍生物，但是，不同的是本发明的化合物除了具有现有技术化合物的乙酸基以外，还有其它的脂族酸基。

本发明的目的在于提供一组具有抗组胺和有关活性的新的1-[(2-二苯甲基乙氧基)-4-哌啶基]脂族酸衍生物。

本发明的另一个目的是提供具有很好的抗组胺、抗过敏及抗气喘活性而不产生明显付作用的化合物。

根椐以下描述，本发明的其它一些目的和优点便显而易见。

根椐本发明，提供由通式(I)表示的新化合物及其药物可接受的盐和酯：其中：由R¹和R²表示的每个基团或原子主要选自1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、硝基和卤素原子；

A表示具有2-8个碳原子的直链或支链脂族烃基团，该链在其哌啶基团和-COOH之间的直链上含有至少2个碳原子，所说的脂族烃基团是饱和的或者至少包含一个碳-碳双键或三键；

m和n各为0、1、2或3；

本发明也提供一种组合物用于治疗或预防哺乳动物疾病如人中与组胺有关的疾病，象过敏或气喘之类。该组合物包含与药物可接受的载体或稀释剂相混合的有效量的抗组胺物质，其中所说的抗组胺药是选自于通式(I)化合物和其药物可接受的盐类和酯类中的至少一种化合物。

本发明也提供一种方法用于治疗或预防哺乳动物，如人与组胺有关的疾病，象过敏或气喘之类。包括用有效量的抗组胺对所说的哺乳动物给药，其中抗组胺是选自于通式(I)化合物和其药物可接受的盐类和酯类中的至少一种化合物。

本发明也提供用于制备本发明化合物的新方法，以下还要更详细说明该新方法。

本发明的化合物中，R¹和R²为烷基，可以是1-6个碳原子的直链或支链烷基。具体的烷基有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基异己基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基，基中优选的是含有1-4个碳原子的烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基丁基及异丁基，所有这些烷基中最好是选用甲基。

R¹和R²为烷氧基，可以是1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，具体例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基仲丁氧基、叔氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基及2，3-二甲基丁氧基，其中优先的是1-4个碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基，而最好的是甲氧基。

R¹或R²是卤素原子，可以是氟、氯、溴或碘原子，较好的是氟或氯原子。