[发明专利]唾液酸脑苷脂类的制备方法

说明书

本发明是关于唾液酸（Sialosyl）脑苷脂类的，更具体说来，是关于神经节苷酯神经鞘氨糖脂中含有的唾液酸脑苷脂类及其制备方法。

在哺乳动物细胞中发现的糖脂，是神经酰胺和一个或多个糖之间的苷、所说的神经酰胺系脂肪酸以酰胺键连于神经鞘氨醇构成，所说的糖系葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺、岩藻糖、唾液酸等。在这些糖苷中，含有唾液酸的称为神经节苷酯。

神经节苷酯主要存在于哺乳动物细胞膜双分子层的外分子层。近来的研究证明，神经节苷酯在接受、识别和答复有关细胞中信息、受体机理、分化、细胞增殖，恶性细胞变态，细胞性状等方面起着重要作用。

在这些化合物中，唾液酸脑苷酯GM₄大量地含在人脊髓上脑，部的灰色物质中，并且被认为是髓磷脂膜的特殊组份，在这些酸性糖脂在小动物的红血球、小鼠的肾以及蛋黄中被发现。

但是神经节苷酯糖脂作为细胞膜组份的作用还没有充分研究，并且从生物体中分离和提唾液酸脑苷脂GM₄是非常困难的，因此含有唾液酸脑苷脂GM₄的唾液基酸脑苷脂的精密合成对研究神经节苷酯糖脂作为细胞膜组份的作用是必要的。

本发明的目的是提供新的唾液酸脑苷脂类及其制备方法以及唾液酸脑苷脂GM₄的制备方法。

本发明的新唾液酸脑苷脂用结构式Ⅰ表示

其中R₁是氢或乙酰基，R₂为-COOR₄（R₄是氢、钠或甲基），R₃为

（其中，R₅为氢或乙酰基、R₆为-C（CCl₃）＝NH或

此式中R₇是氢或苯甲酰基，R₁₁为含有10到16个碳原子的饱和脂肪烃、R₁₂为含有15到25个碳原子的饱和脂肪烃），或R₂为：

（其中，R₅和R₆与上面定义同）而R₃为-COOR₄（R₄与上面定义同）

现在对本发明详细说明。

（a）神经酰胺部分的合成

神经节苷酯的神经酰胺部分可用图1b所示的方法制备。化合物（30）可用图1a所示的方法制备〔见日本专利申请59-44913号说明书（日本专利公开号60-190745）〕。

化合物②可通过将卤代烷（例如1-溴-十四烷和三苯基膦）在溶剂（例如二甲苯）存在下加热回流过夜制得。

1，2-O-异亚丙基-α-D-木戊二醛基-1，4-呋喃糖①与化合物②在正丁基锂催化剂存在下，在溶剂（如四氢呋喃或己烷）中反应生成4-烷基乙烯基衍生物③，该反应适合的反应温度和时间分别为-15℃到25℃和0.5到24小时。

化合物③在无水吡啶中用甲磺酰氯处理、生成3-甲磺酰基衍生物④、该反应适合在0℃到25℃下进行2到24小时。

化合物④在醋酸/水中处理，除去其中的异亚丙基、生成二醇⑤，该反应适合在70到90℃下进行0.5-5小时。

化合物⑤用氧化剂（例如偏高碘化钠）在溶剂（例如乙醇）中处理，除去二醇部份、然后用还原剂（例如硼氢化钠）处理、得到二醇化合物⑥。该氧化反应在0℃-25℃下进行0.5-24小时，该还原反应在0℃-10℃下进行0.5-2小时。

在催化剂（例如吡啶对甲苯磺酸盐）存在下，化合物⑥与烷基乙烯基醚（例如乙基乙烯基醚）在溶剂（例如二氯甲烷）中反应得到双-烷基乙烯基醚⑦、该反应适合在0℃-30℃下进行0.5-24小时。

化合物⑦在溶剂（例如二甲基甲酰胺）中用叠氮化物（例如叠氮化钠）处理得到化合物⑧，该反应适合在70℃-120℃下进行15小时-6天。

叠氮化物⑧在溶剂（例如乙醇或异丙醇）中用还原剂（例如硼氢化钠或Lindler催化剂/H₂）处理得到胺⑨。当使用硼氢化钠时，该反应适合在回流温度下进行1-6天;当利用Lindler催化剂/H₂时，该反应适合在0℃-30℃、氢气压力在1-4个大气压下进行2-24小时。

胺⑨在碱性化合物（例如吡啶或二甲基氨基吡啶）存在下与酰基卤反应，得到酰胺（10）或（11）、该反应适合在0℃到30℃下进行0.5到24小时。