[发明专利]血小板激活因子的双芳基酰胺和脲拮抗剂

说明书

血小板激活因子（PAF）1-0-十六烷基/十八烷基-2-乙酰基-sn甘油基-3-磷酰胆碱是由各种不同类型细胞所产生的一种醚类脂。最近的研究证明PAF是变态反应性疾病的一种重要介质。当注入哺乳动物体内时，PAF可引起血液动力学和血液学的改变，包括低血压、血小板凝聚、中性粒细胞减少、弥漫性血管内凝血、;血管通透性增加、支气管收缩、组织损伤（缺氧和坏死），最后导致死亡。近年来提出在由于细菌性脓毒症而经历内毒素性休克的哺乳动物身上PAF是组织损伤的介质。在哺乳动物中，这些研究证明当所述哺乳动物用内毒素处理时会大量产生PAF。此外，经历内毒素性休克的哺乳动物显示了用PAF处理的有关全部临床症状。而且，PAF与哮喘、呼吸窘迫综合征、肺水肿和其它炎症和心血管疾病有关。

本发明的化合物经证明为PAF生物效应的特定抑制剂，并因此而对于哮喘、过敏性和败血症（内毒素性）休克、牛皮癣、肠坏死、成人呼吸窘迫综合征、移植物排异反应、血栓形成、中风、心脏过敏反应和癌症的治疗有用。

在认识到PAF是哺乳动物炎症性疾病的一种重要介质时，相应地开发了一些结构上不同的PAF拮抗剂。

本发明的化合物以分子式Ⅰ表示：

其中：（A）X为选自含

的一组中的一个二价基团，其中p为整数0或1，n为整数0、1或2，m为整数0、1、2或3，R₃选自含C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷氨基的一组;（B）R₁代表芳环的一个或一个以上可以是相同或不同的取代基，并可选自含下面基团的组：（ⅰ）C₁-C₂₅烷基、C₁-C₂₅链烯基、C₁-C₂₅烷氧基、C₁-C₂₅硫代烷基、C₁-C₂₅链烯氧基、苯基、苯氧基、取代的苯基和取代的苯氧基其中取代基选自含C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烷氧基、卤素和三氟甲基的一组，（ⅱ）氢、卤素、三氟甲基、氰基和硝基，（ⅲ）-CO₂R₄、-CONHR₃、-CHO、-OCONHR₄和-NHCOR₄，其中R₄选自由C₁-C₂₅烷基、C₁-C₂₅链烯基、苯基和取代苯基（其中取代基选自含C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烷氧基、卤素和三氟甲基的一组）组成的一组;（C）基团R₂代表芳环的一个或一个以上取代基，它们可在任何位置，并选自由氢、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基和卤素组成的一组;（D）基团-（CH₂）_q-Y是这样一个基团，其中q是从0到1的整数，Y代表芳环的单个取代基，它可占据任何位置，并且是可被含至少一个氮原子和任选的一个或一个以上其它氮或硫原子的5-6元环任意取代的稳定的单环或双环芳杂环，杂环的取代基选自含C₁-C₆烷基、C₁-C₆酰基或C₁-C₆烷氧基的一组。一个较佳的实例是分子式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中Y为：

其中基团R₅为杂环的一个或一个以上取代革，它们可以是相同或不同的，选自含氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆酰基或C₁-C₆烷氧基的一组;R₆为C₁-C₄烷基;q为0或1。