[发明专利]麦角灵－8－甲酰胺衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及这样一个发现，即麦角灵的某些立体化学纯的2-羟基环戊基酰胺是潜在的5HT受体阻止剂，它们在抑制因5-羟色胺引起的体内平均动脉压力方面优于这些工艺化合物。

在过去的十年中，人们怀着浓厚的兴趣去发展5-羟色胺(5HT)拮抗物药剂，包括阻止5HT₂受体的化合物。这类药剂可用于治疗主要因5-羟色胺过量而引起的病症，这些病症包括高血压、神经性厌食、抑郁、躁狂、类癌瘤综合症、周期性偏头痛和血管痉挛已经发现某些麦角灵衍生物具有这类活性，例如，参见美国专利US3580916。

最近，发现某些麦角灵-8-甲酰胺是潜在的5HT₂受体阻止剂。据欧洲专利申请公开EP296748报导，有若干这类衍生物具有此类生物活性，它们包括实施例9中的环戊基酰胺和实施例14中的2-羟基环己基酰胺(具有未定义的立体化学)。

本发明涉及具有下列通式的两种非对映体

及其药物学上可接受的酸加成盐，

本发明的化合物命名为麦角灵衍生物，其中特别标明了桥头氢原子的反式-(-)即5R，10R构型。这与天然存在的9，10-二氢化麦角生物碱中的构型相同，在美国专利US3580916中，采用了不同的命名系统，该基本环系统命名为6aR，10aR-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚〔4，3-f，g〕喹啉。

举例来说，用该替换的命名系统，9，10-二氢麦角酸变成6aR，10aR-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚〔4，3-f，g〕喹啉-9β-甲酸。二氢麦角酸的另一个等效的名字是(8β)-6-甲基麦角灵-8-甲酸。俗名“麦角灵”将和上面详细说明的编码系统一起用于本发明的化合物。

上述通式中不对称的碳原子5，8，10的构型定为5β，8β和10α，即5R，8R，10R，以后用(R，R，R)表示。取代的环戊基酰胺基团含有两个附加的非对称碳原子。靶分子的2-羟基环戊基酰胺组份可以作为两种外消旋物存在，每种外消旋物包含两个对映体或立体异构体。于是，有一对反式异构体和一对顺式异构体：                            反式                            顺式

其中E是通式I中的1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-基部分。在环戊基环中反式异构体具有(R，R)和(S，S)的绝对构型；顺式异构体标记为(R，S)和(S，R)。本发明提供的化合物只是那些在与麦角灵酰胺相连接的环戊基碳原子上具有(S)构型的化合物。如果象上面图示的那样，环戊基环的两个手性碳原子是1′和2′，根据5，8，10，1′，2′惯例，本发明的两种化合物的绝对构型则是(R，R，R，S，S)和(R，R，R，S，R)，后者是优选的。因为麦角灵的子结构对所有这些化合物是共同的，故将这类麦角灵酰胺简单地分别称为(S、S)和(S、R)异构体。正如将进一步讨论的那样，也制备了(R、R)和(R、S)异构体。

本发明的化合物的药物学上可接受的酸加成盐包括，由无机酸例如氢氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸及其类似物所产生的盐，以及由有机酸，例如脂肪族一和二羧酸，苯基取代的链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸，及其类似物产生的盐。

于是这种药物上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯乙醇酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇、酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、乳糖酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐以及类似的盐。

优选的药物学上可接受的酸加成盐是那些与无机酸例如氢氯酸形成的盐。

药物学上可接受的本发明的化合物的酸加成盐也可以各种溶剂化物形式存在，例如用溶剂水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、以及类似物。也可以制备这类溶剂化物的混合物。这类溶剂化物的来源可来自结晶的溶剂，制备或结晶的溶剂中固有的，或者外加入这类溶剂。水化物特别有用，特别是那些氢氯酸盐。