[发明专利]可用作人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2-苯基链烷酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及一类可用作人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂的化合物;具体地说，涉及2-苯基烷酸酯及其制备方法和用途。

近年来，人们对HLE抑制剂的开发和研究已做了相当大的努力，因为已表明HLE是造成多种人体疾病的主要原因。例如，试验已表明在HLE和肺气肿之间有表观联系〔见Sandberg等人的“The  New  England  Journal  of  Medicine”，304：566（1981〕。其它疾病和医学问题，例如关节炎和相关的炎症以及皮炎也与HLE有关。所以，急切需要能有效地抑制HLE的化合物。在美国专利4，683，241和4，801，610等专利文献中公开了典型的与抑制弹性蛋白酶有关的先有技术情况。

本发明的主要目的是提供某类能用作弹性蛋白酶抑制剂的新的化合物。这些化合物的特征在于其分子量相当低，而且对HLE选择性很高。因此，它们可用于预防、减轻或治疗以HLE对哺乳动物（包括人在内）中连接组织造成的破坏作用为特征的疾病。

本发明化合物的结构由下式（Ⅵ）表示：

其中R₁和R₃可相同或不同，选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基，或一起代表亚甲基-（CH₂）n-，式中n是整数1-6;R₃代表五个以下的一种或多种取代基，这些取代基选自：

氢，卤素，C_1-12卤烷基（如CF₃），C_1-12烷基，C_1-12烷氧基，C_3-12环烷基，C_2-12链烯基，一-或二-芳基（如，可选择取代的苯基或萘基），

-ZR₅基，其中Z是O，S，S（O）₂或SO，且R₅是氢，C_1-18烷基，C_3-12环烷基或苯基;

-NR₆R₇基，其中R₆和R₇可相同或不同，可以是氢，C_1-12烷基，C_3-6环烷基，苯基，C_1-12烷氧基，式-C（O）R₈的酰基（其中R₈是C_1-12烷基，C_3-12环烷基，苯基，CH₃OC（O）CH₂CH₂-，HOOCCH₂CH₂-，NaO₃SCH₂CH₂NHC（O）CH₂CH₂-）或R₆和R₇一起代表-C（O）CH₂CH₂C（O）-，-C（O）-C₆H₄-C（O）-或-（CH₂）x-（其中X是2，3，4，5或6）;

借助氮原子连接到苯环上的吗啉代、咪唑啉基或哌嗪基;或者R₃代表在邻环碳之间成另一个C_1-6碳环或包括一个或多个O，S或N环原子的5-6元杂环所需的原子;以及R₄是1-5个取代基，选自氢，卤素，硝基，-C（O）CH₃，S（O）pR₉，其中p是O，1或2，R₉是羟基，-ONa或可选择取代的C_1-12烷基或可选择取代的环烷基，例如包括用卤素取代的低级烷基（如三氟甲基）或带有一个羧基的低级烷基，特别是-CH₂C（CH₃）₂CO₂H。

按照本发明，苯环可以是未取代的（即R₃和R₄均为氢）。但是，优选至少R₄不为氢。