[发明专利]新的吡啶并[2，3-f][1，4]硫代吖庚因的制备方法

说明书

本发明涉及新的吡啶并〔2，3-f〕〔1，4〕-硫代吖庚因和新的吡啶并〔3，2-b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因。这些化合物是钙离子吸入平滑肌肉组织的抑制剂，并可弛缓或防止钙机理调解的组织收缩。这些化合物是有效的抗高血压药和支气管扩张药。

这些化合物适宜于治疗心血管疾病，如高血压局部血、咽峡炎、充血心力衰竭、偏头痛、心肌梗塞和发作。这些化合物也适用于治疗其他疾病，如过敏、变态反应、气喘、痛经、食管痉挛、胃肠能动性疾病、青光眼、早熟分娩和尿道疾病。本发明还涉及制备这些化合物和其组合物的方法，使用方法和新的中间体。

US4,285,955和US4,483,985(前-专利的分案专利)披露了具有钙通道拮抗活性的结构简单的二氢吡啶上的无环砜取代物。然而，这些化合物在化学性质上是不同于本发明的化合物。

Pagani，G.P.A在J.Chem.Soc.，PerkinTrans.2，1392(1974)中公开了10-苯基-2H-噻喃醇〔3，2-b〕喹啉类化合物，然而这些化合物不是钙通道拮抗药。

US4,532,248披露了一类二氢吡啶，其中包括环砜稠合在二氢吡啶环上，声称该类化合物具有强心活性。另一方面，与US4,523,248披露的相反，本发明的化合物是具含药理活性的潜在的钙拮抗药。

本发明提了具有下述结构式的吡啶并〔2，3-f〕〔1，4〕硫代吖庚因和吡啶〔3，2-b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因和旋光对映体(对映体或非对映体)或其药学上可接受的有机或无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、富马酸、马来酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸等)的盐。其中：

Y和Z可为CH₂，或Y和Z一起形成一个稠合苯环；

R₁是氢、氨基、C₁-C₈直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基甲基；

R₂是C₁-C₈直链或支链烷基、苄基、3-哌啶基、N取代的3-哌啶基、N取代的2-吡咯烷基亚甲基或取代的烷基；

其中所说N-取代的3-哌啶基和所说的N-取代的2-吡咯烷基亚甲基可为C₁-C₈直链或支链烷基或苄基，所说取代的烷基可被C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈链烷酰氧基、苯基乙酰氧基、苯甲酰氧基、羟基、卤素、对-甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基、氨基、羰烷氧基或NR₅R₆所取代；

R₃可以是2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基或取代的苯基；

其中所说的取代的苯基可以在其2-6位置上任一位上被氢、C₁-C₈直链或支链烷基、C₁-C₈烷氧基、氰基、C₁-C₄羰烷氧基、C₁-C₈烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、C₁-C₈烷磺酰基、卤素、硝基或三氟甲基所取代；

R₄可以是氢、C₁-C₈直链或支链烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、苄基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、特丁氧羰基、丙酰基、取代烷基或R₇CH₂C＝0；

其中所说取代的苄基可以被卤素、三氟甲基、C₁-C₈直链或支链烷基或C₁-C₈烷氧基取代所说取代的烷基可以被氨基、C₁-C₄二烷基氨基、C₁-C₈烷氧基、羟基或卤素取代