[发明专利]嘧啶化合物的制备方法

说明书

总的来说，本发明涉及具有药物和生物作用的杂环化合物以及其制备方法和应用。本发明特别是涉及1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（即所熟知的BMY-21502）的氧化衍生物。本发明的化合物是大脑功能增强剂，可用于治疗由于退化过程所引起的各种痴呆以及用于增强记忆和学习。

各种退化性痴呆的临床表现以及它们给人类带来的社会经济方面的问题是本领域熟练的技术人员所熟知的。人们还将评价目前正在进行研究的治疗这类疾病的各种药物。这些药物中有一类称为智力营养剂的药物更常被称为识别增强剂;其中的某些药物现正在诊断为阿尔茨海默氏疾病（老年人中的一种严重的和非常普遍的CNS疾病）的患者中进行临床评价。从化学上讲，正在进行临床研究的这些药物都是结构式1所示的一类N-取代2-吡咯烷酮衍生物，

a：X＝H;R＝-CH₂CONH₂（吡乙酰胺）

b：X＝OH;R＝-CH₂CONH₂（奥控酰胺）

c：X＝H;R＝-CH₂CONH〔CH₂〕₂N〔CH（CH₃）₂〕₂

d：X＝H;（aniracetam化学名为1-对甲氧苯甲酰-2-吡咯烷酮）。

叙述这类化合物的试验及其性质的代表性文献见：Butler等，J.Med.Chem.，27，pp684-691（1984）。这类药物的初步临床结果表明，它们对治疗老年人的老年性痴呆有益。

一系列专利公开了大量的与结构式2对应的化合物。

其中X一般为C_2-4取代的或未取代的亚烷基;Y为羰基或亚甲基;A为桥连部分，如亚烷基、烷酰基以及亚烷基酰氨基亚烷基等;W为氮原子;B为嘧啶基、吡啶基或苯并异噻唑基环系统。已报道这类化合物中的某些化合物具有影响精神、抗焦虑、止吐、安定、增强识别以及其它智力营养作用。这类化合物更详细的情况请见：Yevich和Mattson的美国专利4，668，687（1987年5月26日授权）;Wu等的美国专利3，717，634（1973年2月20日授权）;Temple等的美国专利4，423，049（1983年12月27日授权）;以及New和Yevich的美国专利4，524，206（1985年6月18日授权）。

涉及式2化合物的其它主题请见Malawska等“Synthesis  and  pharmacological  propertces  ofsone2-pyrrol  inone  Mannich  Bases”（7he  Polish  Tournal  of  pharmalology，34，PP.373-382（1982））。在他们所述的一系列化合物中，据报道其中由结构式3表示的一小类化合物具有止痛作用以及弱的抗炎作用。

其中X为氢原子或氯原子。

据信，最相关的对比文献是Mattson等的美国专利4，826，843（1989年5月2日授权），其中公开了具有增强识别和记忆作用的通式4化合物。

其中X为亚乙基链或1，2-苯并环;Y为羰基（仅当X为1，2-苯并环时）或亚甲基;R¹为氢原子或低级烷基;Z为选自哒嗪、嘧啶和吡嗪环系统的R²、R³-双取代的二嗪基环。该系列中优选的化合物是1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（4a）（以下称作BMY-21502）。

BMY-21502对记忆和识别紊乱的治疗作用现正处在临床评价阶段。

本发明涉及式Ⅰ化合物及其可作药用的盐。

其中：

R¹和R²分别选自氢原子和羟基;

R³选自氢原子、羟基或氧，条件是当R¹和R²为氢原子时R³只能为氧，且R¹、R²和R³不能同时均为氢原子或羟基;且其中的实线和虚线指与碳原子末端共价连接的另一个氢原子所形成的双共价键或单共价键。

另一方面，本发明的涉及通式Ⅱ化合物或其可作药用的盐。