[发明专利]乙酰氨基苯酚的制备

说明书

本申请是申请日为1988年7月12日，U.S.217，652之部分再申请。

本发明涉及利用酸催化剂通过对4-羟基乙酰苯酮肟进行贝克曼重排以生产N-乙酰基-对-氨基苯酚（APAP）之新方法。本发明也涉及制备APAP的一个综合方法，即首先由4-羟基乙酰基酮（4-HAP）制备出4-羟基乙酰苯酮肟，其次用溶剂从该反应混合物中萃取该肟最后进一步在用于萃取肟的溶剂中借助酸催化对4-羟基乙酰苯酮肟进行贝克曼重排。

在制备N-酰基-羟基芳香胺（如N-乙酰基0对0氨基苯酚：即APAP）时，将相应的羟基芳香胺（如-对-氨基苯酚）使用酐（如2-酸酐）类的乙酰剂，使之乙酰化，是众所周知的方法。但这种反应有可能产生难以单一乙酰化胺基，羟基芳香胺低聚和色体的生成之类的问题。尽管如此，使用该反应制成的APAP仍是一种重要商品、由于它是广泛使用且易于成交的镇痛药。

在U.S.4，524，217中，公开了一种制备一般的N-酰基-羟基芳香胺，特别是N-乙酰基-对-氨基苯酚的新方法。该APAP系用两步法生成，其第一步系将4-羟基乙酰苯酮与一种羟基胺盐和一种碱反应取得酮肟（4-HAP肟），然后，将该酮肟在催化剂的存在下进行贝克曼重排生成APAP。尽管贝克曼重排催化剂可使用各种物质，但U.S.4，524，217公开了优选使用在液体二氧化硫中的亚硫酰二氯。U.S.4，524，217的全部内容于此并入本文参考。

虽然二氧化硫经发现系贝克曼重排4-HAP肟成APAP或乙酰氨基苯酚的优良溶剂，但二氧化硫的某特性具有不利因素。比如，SO₂是有毒的，因而，使用和盛装二氧化硫时必须采取特殊的预防措施，这样的预防措施显然需要特定的设备和手段。例如，离心过滤器不适宜盛装二氧化硫，不能用于从二氧化硫反应的液体混合物中分离固体APAP粗产品。因此这样的分离必须购置和使用比离心过滤器更昂贵的设备，借助过滤来完成。此外，离心过滤根本仅适宜连续工艺，而过滤则不能。另外SO₂有腐蚀性，使冶金更加昂贵。SO₂作为溶剂使用也可能导致由工艺设备中生成金属污染物。这类污染物可能影响反应速率和/或导致付产品的生成。显然，因APAP系用于人类消费的镇痛药，产品应该尽可能纯，这样，来自腐蚀产品微小的杂质也确实是不希望的。从APAP中除去腐蚀产品又增加了操作成本。还有，为将SO₂作为液态溶剂使用必须将其压缩，压缩、杂质和腐蚀产品等问题都要求额外的设备和操作费用。

已有的由4-HAP中生产APAP的两步法，即首先生成4-HAP肟，然后用在SO₂中的亚硫酰（二）氯对该肟进行贝克曼重排，其另一缺点是该肟是在水中制备，势须借助冷却肟化产品而回收结晶的肟。然后结晶肟必须从肟化水溶液中收集、洗涤，并在贝克曼重排之前加以干燥。然后经加料系统将干燥的肟送进AP反应器中，这个重排作用要求固体结晶、收集、干燥、贮存和调运因而必然需要附加昂贵的设备。

二氧化硫用作贝克曼重排溶剂还有其它缺点。APAP粗产品在含水介质中和及纯化前，必须将所有的二氧化硫溶剂除去。这样的除去需从APAP粗产品中过滤二氧化硫，蒸发大部分残留在APAP粗滤饼中的二氧化硫，和最后化学中和仍残留在APAP粗固体中的二氧化硫。从粗固体APAP中蒸发或中和回收二氧化硫很困难，有时且不经济。在后续纯化过程中，粗固体之APAP以热水使之由过滤器中溶掉。然后任何痕量的水均须事先从过滤器及其容器中充分地排除干净，然后才能使下一批的二氧化硫/APAP产品的淤浆进入。为适用于后续贝克曼反应，从贝克曼反应回收的二氧化硫实质上必须是无水的。从二氧化硫中除去水很困难和/或甚至行不通。从APAP粗固体产品中除去二氧化硫和以后从过滤器及其容器中除去水所需增加的设备和手段既增加了基本投资也增加了操作费用。