[发明专利]脱氧核苷的制备方法

说明书

本发明涉及从相应的脱水二脱氧核苷对应物合成3′-(卤-取代的)2′，3′-二脱氧核苷和2′-(卤-取代的)2′，3′-二脱氧核苷的新颖方法。

获得性免疫缺乏综合症(AIDS)反映了全身免疫抑制机制的失调，它是由名称为人类免疫缺乏症病毒(HIV)的逆行病毒所引起的传染疾病。由于HIV是一种逆行病毒，病毒的逆转录酶似乎是抗病毒剂的一种选择性靶子。由此，业已报导了具有不同化学结构的一系列不同的逆转录酶抑制剂可作为在体内外有抗HIV的复制的活力。

在这些逆转录酶抑制剂中，2′，3′-二脱氧核糖核苷专门被报导作为在体外抗HIV具有明显的抑制活性。

在2′，3′-二脱氧核糖核苷产物的报导中，3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸(腺嘧啶脱氧核)苷(AZT)，和3′-脱氧-3′-氟胸(腺嘧啶脱氧核)苷〔同时涉及如2′，3′-二脱氧-3′-氟胸(腺嘧啶脱氧核)苷或FLT〕显示特别的具有选择性抗HIV—1活性。化合物3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸(腺嘧啶核)苷(AZT)是商业上可购到的HIV所导致细胞病变性的一种有效抑制剂。然而，3′-脱氧-3′-氟胸(腺嘧啶脱氧核)苷据报导具有比AZT有更大的活性。于是，对化合物3′-脱氧-3′-氟胸(腺嘧啶脱氧核)苷(FLT)和其它的2′或3′-氟-取代的脱氧核苷有可能作为治疗艾滋病的药剂尤感兴趣。

然而，研究者遇到在制备氟代核苷中的某些问题，包括：(1)在氟化方法中需要低浓度的试剂和基质造成非常低的产率，以及(2)用在通常的氟化过程中的试剂在溶剂中有极小的溶解度以及(3)采用某些已知技术的方法时得到不一致的结果。

从G.Etzold，R.Hintsche，G.Kowollik和P.Langen的Te-trahedron 27(1971)PP.2463-2472中得知FCT的合成方法。他们揭示的2，3′-脱水-1-(2-脱氧-β-D-木呋喃糖苷基)胸腺嘧啶与HF反应，用AlF3作为催化剂于150—170℃反应得到28％产率的产物。同时，他们揭示它的制备是通过3′-O-甲磺酰基-胸苷与KHF₂或NH₄F于190℃反应得到14％产率的产物。在其它的文献中，作者从2，3′-脱水-1-(2-脱氧-5-O-甲磺酰基-β-D-苏-戊呋喃糖苷基)胸腺嘧啶用HF-AlF₃合成3′-脱氧-3′-氟胸(腺嘧啶脱氧核)苷(J.Prakt，Chem.，315，895 1937)。

在美国专利3,775,397中，同一作者报导了3′-脱氧-3′-氟胸(腺嘧啶脱氧核)苷的制备。通过2，3′-脱水-1-(2-脱氧-β-D-木呋喃糖苷基)胸腺嘧啶与30cm³的在无水二噁烷中的4-6％HF溶液在密闭的容器中于90℃反应得到直到46％产率的产物。然而，本发明者试图重复该方法，但没有产生任何明显数量的产物。

其它密切相关的化合物用二乙基氨基硫三氟化物(DAST)氟化。

所有已知技术涉及实验室规模的目的化合物的合成。然而，根据已知技术的方法证明并不适合大规模生产该化合物，因为已知技术的反应的产率对大规模生产是不实际的。由于试剂的低的溶解度氟化剂需用很稀的浓度和大的体积(如：0.5-1.0％AlF₃)并需要高温度。另外，揭示的反应通常地得到增加未能分离去的杂质(污染物)。用已知技术的方法，难以得到一致的组份和可估计的产率。用AlF₃/HF或KHF₂或NH₄F所报导的产率尤其难以在恒定的基数上重复生产。同时，用某些试剂成为安全性的威助，尤其是大规模生产(如：DAST)。这些问题的存在，导致已知技术不适于本发明化合物的大规模的生产。

于是，需要一种适于大规模生产2′和3′-(氟-取代的)二脱氧核苷的方法，该方法克服了试剂溶解度问题并以恒定的重演性生产方式和以好的产率得到产物。

出人意外地，发现采用以下结构式的取代的有机铝试剂：式中R、K和M为如下为规定的，导致在反应的生产量、产率和可操作性上显著的改进。另外，无需进一步的加工诸如：层析过程得到高纯产物。采用本发明的取代的有机铝试剂使反应在较小的体积和较低的温度进行，于是导致以良好的、恒定的可重演地得到2′或3′-(氟-取代的)二脱氧核苷。

采用的取代的有机铝化合物概括了本发明的具体概念，它在有机溶剂中的溶解性比它们的无机对应物更大，以保证在核苷上亲核取代的可能性。