[发明专利]制备福司可林的6-(取代氨基丙酰基)衍生物的方法

说明书

本发明涉及6-β-(3-取代氨基)丙酰基福司可林(forskolin)衍生物及其制药学上可接受的盐类的制备方法，该类化合物是一系列显示出药理活性，特别是具有心血管活性的化合物，如它们具有增加收缩力，抗高血压及血管舒张等活性，这类化合物可用下列通式I表示，

其中R₁和R₂分别代表氢，烷基，芳基，芳烷基或二烷胺基烷基；或R₁和R₂和与它们相连的氮原子一起组成一个杂环，该杂环可含有其它杂原子，如N，O，S，可在一位或多位上任意地被烷基，烷氧基，羟基，卤素或芳基所取代。人们对这类化合物具有高度的兴趣，特别是因为化合物NKH-477，6-取代氨基丙酰福司可林衍生物在治疗充血性心力衰竭方面很有用处。

术语烷基代表C₁-C₆烷基，较好的为C₁-C₄直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或正戊基。

术语芳基代表苯基，其可被C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，羟基，卤素如氯或氟，硝基，氰基或三氟甲基任意取代。

术语芳烷基代表苄基，其中的苯基含意同上。

术语二烷胺基烷基代表基团二甲胺基丙基或二乙胺基丁基。

术语杂环代表吗啉代，哌啶代，吡咯烷代，哌嗪代或高哌啶代基团，其可被最好是C₁-C₄的烷基取代。

制药学上可接受的盐指如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸及甲磺酸等无机和有机酸形成的盐。

具式I的化合物属于水溶性氨酰基福司可林衍生物系列，具有较强的药理性质。许多不同的专利申请和公开发表物上都涉及这一主题，如：欧洲专利局申请EP-No.0222413，合成711，1989印度专利申请No.16475，德国专利申请No.3623300-5，日本专利申请No.159638，印度专利申请No238/BOM/87，德国专利申请No3737358.6，Mol.pharmacol.32，133(1987)。同时还描述了它们的制备方法。具式I的化合物可按不同的顺序来制备，概述如下：

本发明中具有创造性的步骤：

鉴于式I化合物在用于治疗心血管疾病方面具高度重要性，在制备它们的过程中，通过福司可林中1，9-O-异亚丙基保护基的使用，引入了不同的创造性步骤。

第一个创造性步骤：

现在人们已惊奇地发现，与早期使用无水氯化铝/乙醚/丙酮的方法(参见Syn.Synthesis711-7131989)相反，福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物通过，福司可林与丙酮在盐酸存在下的反应，几乎可以定量地形成(产率96-97％)。

第二个创造性步骤：现已惊奇地发现，在甲苯中用β-卤代丙酰卤化物(较好的是β-氯化丙酰氯化物)及三乙胺处理7-去乙酰基福司可林1，9-O-异亚丙基衍生物，上述操作可导致新颖的7β-丙烯酰氧基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物的形成，且产率大于90％。

第三个创造性步骤：现已惊奇地发现，在乙腈中用氢氧化钠水溶液处理7β-丙烯酰氧基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物，上述操作可以导致6β-丙烯酰氧基-7-去乙酰基福司可林的1，9-O-异亚丙基衍生物的形成，且产率大于90％。

更加特别地，本发明描述了一个根据下列顺序制备通式I化合物的方法：

根据本发明的方法，将福司可林(II)的无水丙酮溶液冷却至约0-5℃，然后进行能盐酸气约5-30分钟，得1，9-O-异亚丙基衍生物(III)，产率大于96％。

在室温～60℃的范围内，将化合物III的链烷醇(如甲醇)溶液用碱(如氢氧化钠水溶液)处理约0.2-1.0小时，得7-去乙酰基衍生物(IV)，产率大于97％。

在约0-5℃的范围内，且在碱如三乙胺的存在下，将化合物IV的有机溶液(如甲苯)用最好是存在于相同溶剂中的β-氯丙酰氯进行处理，然后在约1-5小时的时间内，使之升温到室温，得新颖的7β-丙烯酰基衍生物(V)，产率＞90％。