[发明专利]二烷氧基-吡啶基-苯并咪唑衍生物、其制备方法及其药物应用

说明书

本发明的目的是提供新颖的化合物及其治疗可接受的盐，其抑制外来或内在刺激而引起的胃酸分泌，因此能用来预防和医治胃溃疡。

本发明还涉及本发明的化合物及其治疗可接受的盐的用途，其用于抑制包括人在内的哺乳动物的胃酸分泌。更一般地说，本发明的化合物可用于预防和医治包括人在内的哺乳动物的胃肠发炎病以及与胃酸有关的病症;如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、回流食管炎和Zollinger-Ellison综合症。更进一步地，本发明的化合物可用于医治期望抑制胃分泌作用的其它胃肠病症。例如医治gastrinomas病人以及急性表层胃肠出血的病人。它们还可用于精心护理状态的病人和手术前和手术后的病人，以防酸吸入和紧张状态溃疡形成。本发明的化合物还可用于包括人在内的哺乳动物发炎状态特别是包含有溶菌酶的医治或预防。可具体指出的发炎状态是风湿性关节炎和痛风。本发明的化合物还可用于医治与骨代谢病症有关的病，以及进行青光眼的治疗。本发明还涉及药物组合物，其含作为活性组份的本发明的化合物或其治疗可接受的盐。另一方面，本发明是关于这样的新化合物的制备方法，在本发明化合物制备过程中新颖的中间体，以及用于上述医药用途用于药物组合物制备的活性化合物的应用。

本发明特别主要的目的是提供具有高生物利用率的化合物。本发明的化合物在中性pH还将显示出很高的稳定性，并且在抑制胃酸分泌方面有很好的效能。此外，本发明的化合物不会阻止碘吸入甲状腺。在早些时候在发明人工作的公司的几次学术演讲中已公开了甲状毒性取决于是否该化合物是亲油的或不亲油的。然而，发明人意外地发现，亲油性不是至关重要的因素。所申请的化合物宁可包括亲水化合物，而不会给出任何甲状毒性作用，并且在相同的时间，具有很高的酸分泌抑制作用、良好的生物利用率及稳定性。

在大量专利文献中公开了用于抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物。在这些文献中，可提及的有GB1500043，GB1525958，US4182766，US4255431，US4599347，EP124495，BE898880，EP208452以及德温特文摘87-294449/42。在US4359465中公开了用于医治或防止特定胃肠发炎病的苯并咪唑衍生物。

已发现下面结构式Ⅰ的化合物显示出很高的生物利用率。作为哺乳动物和人的胃酸分泌抑制剂，结构式Ⅰ的化合物也是有效的，并且不会阻止碘吸入甲状腺。本发明的化合物在中性pH溶液中显示出很高的化学稳定性。

本发明的化合物为下面结构式Ⅰ及其生理上可接受的盐：

其中，R¹和R²不相同，各自为H，含C_1-4的烷基或-C（O）-R⁵;其中R¹或R²之一总是选自基团-C（O）-R⁵;其中R⁵是含C_1-4的烷基或含C_1-4的烷氧基;R³和R⁴相同或不同，选自-CH₃，-C₂H₅，

和-CH₂CH₂OCH₃，或者，R³和R⁴与连接至吡啶环的相邻氧原子以及吡啶环上的碳原子一起形成一个环，其中R³和R⁴组成的部分为-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂-或-CH₂-。

必须明白的是，措词“烷基”和“烷氧基”包括直链和支链结构。

就硫原子而言，结构式Ⅰ的本发明的化合物具有不对称中心，即存在两个旋光异构体（对映体）。或者，如果它们还含有一个或多个不对称碳原子的话，这些化合物具有两个或多个非对映形，每个都存在两个对映形中。

纯对映体、外消旋混合物（每种对映体为50%）和两种不相等的混合物都在本发明的范围内。必须明白的是，所有可能的非对映形（纯对映体或外消旋混合物）都落入本发明的范围。

优选结构式Ⅰ化合物的基团是：

1，化合物，其中R¹和R²选自H、甲基或-C（O）-R⁵其中R⁵是C_1-4的烷基或C_1-4的烷氧基。