[发明专利]制备含有17α-羟基-20-氧代孕甾烷侧链的甾族化合物的新方法

说明书

本发明涉及从含有23，24—二降—17(20)去氢胆甾烷—22—酸结构的甾族化合物制备通式(I)的17α—羟基—20—氧代孕甾烷衍生物的新方法，其中，R₁代表羟基或氧代基；虚线任意地代表一个或多个另外的价键。本发明还涉及用于合成上述通式(I)化合物的新中间体。

在甾族化合物生产中，17α—羟基—20—氧代孕甾烷衍生物用作合成由其开发的糖皮质激素的氢化可的松激素和抗炎的皮质甾类药物(泼尼松、曲安西龙、地塞米松、倍他米松，等等)以及促孕的17α—羟基孕酮—17—酯衍生物(17α—羟基孕酮己酸酯、氯地孕酮乙酸酯，等等)和抗雄激素物质的药物环丙孕酮乙酸酯。

用作药物生产的中间体的17α—羟基—20—氧代孕甾烷衍生物可由如下方法制备：一方面，通过转化由薯蓣皂甙元和在结构上有关的茄解定，甾族生物碱的化学分解得到的3β—乙酸基—5，16—孕二烯—20—酮制备(N.Applezweig：Steroid Drugs Vol.l，Page56，McGraw Hill Corporation，New York，1962)；另一方面，通过由含雄甾烷骨架的17—氧代甾族化合物合成有孕甾烷侧链的结构来制备(J.Fried and J.A.Edwards：Organic Reactions inSteroid Chemistry，Vol.2，Page127，Van Nostrand Reinhold Compa-ny，Newyork，1972)。

人们知道，通过天然甾醇侧链的部分微生分解可以制备17(20)—去氢—23，24—二降胆甾烷酸(美国专利说明书4,132,408)、9α—羟基—3—氧代—23，24—二降—4，17(20)—胆甾二烯—22—酸[M.G.Wovcha et al.：Biochim.Biophys Acta 531,308(1978)；欧州公开专利说明书0,011,235；A.Jekkel et al.：J.CenMicrobiol.135，1727(1989)]和3β—羟基—23，24—二降—5，17(20)—胆甾二烯—22—酸(匈牙利专利说明书190,665(1980))。

天然的甾醇，特别是那些植物来源的天然甾醇，例如由大豆得到的β—谷甾醇和菜油甾醇(campesterin)的混合物或由木材加工的付产物得到的甾醇混合物可以大量买到。因此，其目的是要从通过上述甾醇混合物的微生物分解可经济地得到的17(20)—去氢—23，24—二降胆甾烷酸衍生物制备用于合成药物的含有孕甾烷骨架的中间体。

9α—羟基—3—氧代—23，24—二降—4，17(20)—胆甾二烯—22—酸是特别用于合成氢化可的松和抗炎皮质甾类药物的优越的原料，因为通过用氯磺酸分裂出它的9α—羟基它可以转化成3—氧代—23，24—二降—4，9(11)，17(20)—胆甾三烯—22—酸(英国专利说明书，2,199,325)；另外，存在于后者衍生物的9(11)一位的双键有可能很有利地形成是皮质甾类特征的11β—羟基，以及引入氟或氯到泼尼松龙骨架的9α一位上作为取代基，以增强抗炎作用[V.vanRheenen and K.P.Shephard：J.Org.Chem.44，1582(1979)；G.R.Allen and M.J.Weiss：J.AmChem.Soc 81，4968(1959)]。

存在于抗炎皮质甾类及促孕药物中的1，2一位的双键可以被引入到17(20)—去氢—23，24—二降胆甾烷酸中，例如，用单形节细菌属以微生物的方法，可使3—氧代—23，24—二降—4，9(11)，17(20)—胆甾三烯—22—酸脱氢得到3—氧代—23，24—二降—1，4，9(11)，17(20)—胆甾四烯—22—酸(匈牙利专利说明书200,203)。

意想不到地是，在我们的研究过程中已观察到，在吡啶介质中，在过渡金属含氧酸盐如仲钼酸铵或钨酸钠的存在下，17(20)—去氢—23，24—二降—胆甾烷酸与过氧化氢反应选择性的得到至今在文献中未知的17α，20—环氧衍生物。另外，还观察到由这样得到的新的17α，20—环氧—23，24—二降胆甾烷酸制备的酰基叠氮衍生物在热的作用下重排，并且在含水酸的作用下分解成17α—羟基—20—氧代孕甾烷衍生物。

因此，本发明涉及制备含有17α—羟基—20—氧代孕甾烷侧链的甾族化合物的新方法，其包括：