[发明专利]醚异腈或其金属配合物用于制备放射性标记配合物的应用

说明书

本发明涉及新颖的醚取代异腈及其放射性标记配合物在心肌摄象中的应用。

Jones等人于1984年6月5日出版的美国第4,452,77号专利中，叙述了各种不同的放射性异腈配合物及其作为摄象剂的应用。Jones等人所叙述的配合物的通式是：

           [A((CN)_xR)_yB_zB′_z′]ⁿ式中A是选自放射性同位素Tc、Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、W、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、Rh、Pd、Nb和Ta的放射性核，例如，^99mTc、⁹⁹Tc、⁹⁷Ru、⁵¹Cr、⁵⁹Co、¹⁸⁸Re和¹⁹¹Os；(CN)_xR是通过CN基的碳原子与放射性核键合的异腈一合配位体或异腈多合配位体；R是有机基；B和B′是从其他各自选自对于本技术领域专业人员是众所周知的可生成异腈配合物的配位体，其中包括水、氯和溴基、以及包括一个或多个能与上述放射性核形成键的供电子原子；X和Y各自为由1至8的整数；Z和Z′各自为0或由1至7的整数；但是(XY)+Z+Z′必须小于或等于8；而n表示配合物的价数，此价数可等于0(电中性)、或正、负整数，而配合物的具体价数则取决于A的价态和R、B和B′的电荷数。如果此配合物准备用于体内药物时，则任何所需要的相反离子的存在可由配合物上的电荷的需要来确定，但是，这些相反离子必须是药物可接领的离子。

在上述通式中，R可以是脂肪族或芳香族的有机基，而且可取代上各种各样的带电荷的或不带电荷的基。当上述有机基R上有带电荷的取代基时，则所形成配合物上的电荷数是配位体(R、B、和B′)的电荷数和放射性核的电荷数的总和。可存在的芳香基R是苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、二苯基以及带有取代基的芳香基，该取代芳香基上的取代基可包括象卤基、例如，氯基、溴基、碘基或氟基；羟基、硝基、烷基、烷氧基等；可存在的脂肪基R是烷基、最好是含有1至20个碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、2-乙基己基、十二烷基、十八烷基等。脂肪基上的取代基可包括与上述取代芳香基上相同的取代基。

Jones等人认为他们所叙述的配合物可用于观测心血管、检查血液灌注短缺的肺及其有关联部位的血栓、研究肺功能、研究肾排泄和拍摄骨髓和肝胆管系统。

实际上，Jones等人推荐的简单烃类异腈的锝配合物，例如，叔丁基异腈，已证明在人的肝和肺中的浓度稍高〔Holman等人，J.Nucl，Med.，25，1380(1984)〕。肺中放射性核过早的高浓度要求推迟心脏的拍摄，以便在拍取有用的心肌像之前使肺机能恢复正常。此外，肝内放射性核的浓度高，使检查心肌尖部位的灌注短缺更加困难。显然，需要有一种选择性更高的心肌摄象的制剂。

本发明的目的是提供新颖的醚取代异腈及其诊断试剂盒(diagnostickits)、这些异腈的放射性标记配合物(最好是Tc99m)、和应用放射性配合物的诊断方法。虽然Jones等人在美国第4,452,774号专利公开的通式包括了本发明的放射性标记的、醚取代的异腈配合物，但是并未具体公开象本发明这样的配合物，同时Jones等人也未设想过这些醚取代异腈所具有的令人注目的优越摄象特性。

更具体地来说，本发明的一个内容是提供一种通式I的新颖醚取代异腈(及其试剂盒)：CN-A-O-R   I式中：A是直链或支链烷基和R是直链或支链烷基，条件是A加R的碳原子总数等于4至6，另一个条件是当A加R的碳原子总数等于6时，与异腈基连接的第一个碳原子是季碳原子，再一个条件是A不是(CH₂)₃。

本发明的另一个内容是涉及这些通式为〔M(CN-A-O-R)₆〕的醚异腈的新颖放射性标记配合物，式中M是放射性核，最好是Tc99m。本发明的另一个内容是涉及这些放射性标记异腈配合物作为心肌摄象剂的应用。

将通式II的一种烷氧基胺甲酰化生成相应的甲酰胺III，然后将其脱水为异腈I，即可容易地制备本发明的异腈。H₂N-A-OR      CN-A-O-R

II                            I