[发明专利]紫杉醇的水溶性衍生物

说明书

本发明涉及具有抗肿瘤活性的紫杉醇（taxol）的水溶性衍生物，具体说是涉及经磺化的2′-丙烯酰紫杉醇衍生物、2′-磺基烷基氨基-O-酰基酸紫杉醇衍生物、以及2′-乙二醇-O-酰基酸紫杉醇衍生物。

紫杉醇是天然产生的双萜类，它具有充作抗癌药物的大潜效，并且在许多肿瘤系统中具有活性。紫杉醇先经分离而其结构由Wani等人载于“Plant  Anti-Tumor  Agents.Ⅵ.The  Isolation  And  Structure  of  Taxol，A  Novel  Anti-Leukemic  And  Anti-Tumor  Agent  From  Taxus  brevifolia，”，J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2325。紫杉醇在紫杉属、Taxus  brevifolia、以及T.baccata和T.cuspidata的茎树皮中发现。

紫杉醇的生物活性与其对细胞分裂的作用有关。紫杉醇促进细胞分裂期间形成丝状分裂纺缍的微管的形成。但是，紫杉醇阻碍形成丝状分裂纺缍之微管的小管之去聚合作用，该小管是发生细胞分裂的要素。因此，紫杉醇导致细胞分裂停止。紫杉醇的机制是独一无二的，因为它是促进小管聚合体的形成，而其它抗癌药物（诸如长春花碱及秋水仙素）则阻碍微管的形成。

紫杉醇的深入测试未尝进行，其系因为紫杉醇系短暂供应而未尝成功地合成出。由主要之研究已证明紫杉醇对急性白血病及黑色素瘤具最高活性，且在其他肿瘤中已见及某些活性。此外，由McGuire  et  al.的研究发现，紫杉醇系为抗药性卵巢癌的活性试剂。见于：“Taxol：A  Unique  Antineoplastic  Agent  With  Significant  Activity  InAdvanced  Ovarian  Epithelial  Neoplasms，”Ann.  Int.  Med.，1989，11，273-279，在此将其并为参考资料。但是，因紫杉醇的低水溶性，剂量必需以稀释于葡萄糖溶液中的形式输液注入。

必须注意在第1层临床试验中，紫杉醇本身不具有过度的毒性作用，但和紫杉醇一起投服以弥补紫杉醇低水溶性的乳化剂引起了严重的过敏反应。事实上，至少一个病人的死亡是因乳化剂诱起的过敏反应所致。因此，研究人员已尝试制造保有其抗肿瘤及抗癌活性的紫杉醇水溶性衍生物。

参照图1，紫杉醇的结构系藉由紫杉醇样品的¹HNMR光谱证明。NMR信号是相当分开的，且涵括1.0-8.2ppm的范围。为简化起见，将光谱分成三区：介于1.0和2.5ppm之间的第1区，它是由甲基和乙酸酯基的强3-质子信号以及某些亚甲基所引起的复合多重峰所形成;介于2.5和7.0ppm之间的第2区，代表由紫杉醇骨架和侧链上的大多数质子所产生的信号;介于7.0和8.2ppm之间的第3区，是由C-2苯甲酸酯、C-3′苯基和C-3′苯甲酰氨基的芳香族质子的信号所形成。图1中NMR光谱的尖峰是依紫杉醇结构中引起信号的质子所连接的碳原子数目标记。

Magri和Kingston报道了及C-2′和C-7位置上经取代以使其更易溶于水的紫杉醇的生物活性。见于“Modified  Taxols，4.1  Synthesis  And  Biological  Activity  of  Taxols  Modified  In  The  Side  Chain，”Journal  of  Natural  Products  vol.51，no.2  pp.298-306，Mar-April  1988，在此并为参考资料。2′-（叔丁基二甲基甲硅烷基）紫杉醇已被合成，并且发现基本上为无活性的;这说明紫杉醇侧链的2′位置上需为游离羟基，才具有生物活性。此外，在2′-乙酰基紫杉醇和2′，7-二乙酰基紫杉醇的2′位置上的酰基取代基在体内条件下易于水解，且在细胞培养生物分析中均具有活性。2′位置上的酰基取代基的不稳定性（lability）暗示2′-乙酰基紫杉醇可作为紫杉醇的前体药物形式。（通常，前体药物是一种在生化转形后具有药理活性的化合物）。

据Magri和Kingston报道已制得具有较高水溶性的两种紫杉醇，2′-（β-丙氨酰）紫杉醇：