[发明专利]芳基乙醇胺的制备方法

说明书

本发明涉及芳基乙醇胺的制备，尤其是沙丁胺醇和英国专利说明书第1,200,886号、1,214,012号和1,266,058号公开的此类型的其它芳基乙醇胺的制备。

英国专利说明书第1,200,886号公开了某些芳基乙醇胺及两种制备方法，芳基乙醇胺是药用活性化合物，可用作抗高血压剂和支气管扩张剂。

通过卤代乙酰苯酮与苄基保护的叔丁胺缩合来制备沙丁胺醇的方法在下列文献中已有报导：英国专利说明书1,200,886；“Pharmazeutische Wirkstoffe(Synthesen，Patente，Anwendungen)”，Vol.5，Kleeman和Engel著(2nd ed.New Yorkand Stuttgart)P.813，1982；和“Pharmaceutical ManufacturingEncyclopedia”，第2版，Vol.1，Marshall Sittig著，NoyesPublication，Park Ridge，New Jersey，USA，1988，pp.31-33。这些方法的缺点是，沙丁胺醇的产率低，同时还产生大量不需要的付产物。效率低的部分原因是必须使用多种还原剂(例如：氢化锂铝、硼氢化钠)和钯/碳催化剂的氢化，再加上多个提纯工序。效率低的另一原因是必须在胺上使用苄基保护基团，以免胺二烷基化，这样又需要进一步去保护和提纯工序。

英国专利说明书1,247,370指出了制备沙丁胺醇的方法，即叔丁胺与芳基乙二醛缩合，接着用氢化锂铝和硼氢化钠多次还原。该专利还指出了一种芳基乙二醛的制备方法，该方法是多步的，采用低温(例如：室温)和较长的反应时间(例如：长达一周)，使不稳定的芳基乙二醛的聚合这一不利现象降至最小。该方法的缺点是沙丁胺氨醇的产率低并产生大量的不需要的付产物。

芳基乙二醛是制备药用化合物的常用中间体。芳基乙二醛化合物的常规制备方法是本领域公知的。N.Kornblum，J.W.Powers，G.J.Anderson，W.J.Jones，H.O.Larson，O.Levand和W.M.Weaver[JACS，Vol.79(1957)p.6562]；J.March[AdvancedOrganic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structure，3rded.John Wiley & Sons；New York，New York，(1985)pp.1081-1083]和英国专利说明书1247370指出了用二甲基亚砜将伯卤化物和伯醇的酯氧化生成醛的方法。M.B.Floyd；M.T.Du，P.F.Fabio，L.A.Jacob和Berrard D.Johnson[J.Org.Chem.Vol.50(1985)pp.5022-5027]和R.Desmond，S.Mills，R.P.Volante和I.Shinkai[Synthetic Comm.Vol.19(3和4)(1989)pp.379-385]公开了将乙酰苯酮与氢溴酸水溶液在二甲基亚砜中反应生成乙二醛的方法。G.Cardillo，M.Orena和S.Sandi[J.C.S.Chem.Comm.(1976)pp.190]公开了通过卤化物与铬酸钾在六甲基膦酰胺中，在冠醚的存在下，反应制备醛的方法。K.R.Henery Logan和T.L.Fridinger[Chemical Communications(1968)pp.130-131]公开了α，α-二氯乙酰苯酮在甲醇中用甲醇钠处理转化为苯基乙二醛的方法。V.E.Gunn和J.P.Anselme[J.Org.Chem.Vol.42，No.4，(1977)pp.754-75]公开了用N，N-二乙基和N，N-二苄基羟胺将苯甲酰甲基溴转化为苯基乙二醛。H.A.Riley和A.R.Gray[OrganicSynth.Coll.Vol.2，pp.509-511]公开了以二氧化硒为氧化剂将乙酰苯酮转化为苯基乙二醛的方法。上述方法有严重的局限性。例如，大部分文献教授的都是芳基乙二醛的直接制备，芳基乙二醛是易变的或不稳定的。而且，这些方法也不适宜用广泛的底物或前体制备芳基乙二醛。此外，上述大部分方法都使用有毒性氧化剂如氧化硒、铬酸盐等，它们不适合用于制备药用化合物。

此外，我们发现用溴化氢水溶液作溴化剂对于某些芳基底物是不适宜的，这是因为采用水性试剂会导致不需要的环上溴代。