[发明专利]肽类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及新的肽类化合物及其可药用的盐。

更具体地讲，本发明涉及新的具有诸如速激肽拮抗作用、特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等之类的药理活性的肽类化合物及其可药用的盐；这些化合物的制备方法；含有这些化合物的药物组合物；以及这些化合物作为药物的应用。

本发明的一个目的是提供新的和有用的肽类化合物及其可药用的盐，它们具有诸如速激肽拮抗作用、特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等之类的药理活性。

本发明的另一个目的是提供所述的肽类化合物及其盐的制备方法。

本发明的另一个目的是提供包含所述的肽类化合物及其可药用的盐作为活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的是提供所述的肽类化合物或其可药用的盐的应用。它们作为速激肽拮抗剂、特别是P物质拮抗剂、神经激肽A拮抗剂或神经激肽B拮抗剂，用于治疗或预防速激肽介导的人类或动物疾病，例如，呼吸系统疾病如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、痰多等；眼疾如结膜炎、春季结膜炎等；皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻诊及其它湿疹样皮炎等；各种炎症如类风湿性关节炎、骨关节炎等；疼痛如偏头痛、头痛、牙痛、肿瘤痛、背痛等；等等。

本发明的目的化合物可以用下式(I)表示：式中R¹为低级烷基、芳基、芳基氨基、吡啶基、吡咯基、吡唑并吡啶

基、喹啉基、或下式基团：式中实线和虚线构成的符号代表单键或双键，

X为CH或N，

Z为O、S或NH，

各基团部可以带有合适的取代基；R²为氢或低级烷基：R³为除羟基以外的合适取代基：R⁴为可以带有合适取代基的低级烷基，R⁵为可以带有合适取代基的芳(低级)烷基，或为吡啶基(低级)

烷基，或者R⁴和R⁵一起形成苯环稠合的低级亚烷基；R⁷为氢或合适的取代基；

A为除D-Trp以外的氨基酸残基，它可以带有合适的取代基；

Y为一个键、低级亚烷基或低级亚烯基。

根据本发明，新的肽类化合物(I)可以通过下述反应式所示的方法来制备。方法1方法2方法3方法7方法8方法9方法11方法12方法13其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、A、X和Y各如上所定义，

Ra³为保护的羧基(低级)烷氧基，

Rb³为羧基(低级)烷氧基，

Ra⁴为保护的羟基(低级)烷基，

Rb⁴为羟基(低级)烷基，

Ra⁶为可以带有合适取代基的低级烷，

Rb⁶为保护的羧基(低级)烷基，

Rc⁶为羧基(低级)烷基，

Rd⁶为可以带有合适取代基的氨甲酰(低级)烷基，

Re⁶为氨基保护基，

R⁹为低级烷基，

Aa为含有硫的氨基酸残基，

Ab为含有亚硫酰基或磺酰基的氨基酸残基，

Ac为含有氨基、羟基和/或羧基的氨基酸残基，

Ad为含有保护的氨基、保护的羟基和/或保护的羧基的氨基酸残基，

Ae为含有可以带有合适取代基的磺酰氧基的氨基酸残基，

Af为含有叠氮基的氨基酸残基，

Ag为含有氨基的氨基酸残基，

Ah为含有保护的羟基的氨基酸残基，

Ai为含有低级烷硫基的氨基酸残基，

L为酸残基，

Ma和Mb各为碱金属。