[发明专利]用作抗病毒药物的噻唑并异二氢氮杂茚酮衍生物)

说明书

本发明涉及噻唑并异二氢氮杂茚酮衍生物在制备具有抗病毒作用的药组合物中的新用途。

因此，本发明涉及通式（Ⅰ）化合物及其药物上可相容的盐和互变异构体用于制备治疗病毒和还原病毒感染的药物组合物。通式（Ⅰ）如下：

式中R是氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的含有至多7个碳原子的能被任意被苯基取代的脂族残基或任意被C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、二氟甲基、C₁-C₄烷基磺酰基或囟原子一次或多次取代的苯环，n表示0，1或2。

在美国专利说明书3334113中已介绍了9b-苯基-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮可用作抑制炎症和抗痉挛的药物。由瑞士专利申请CH-469733（R＝烷基，n＝0）、比利时专利申请659528和美国专利说明书3646022可知噻唑并异吲哚酮的其他衍生物具有类似作用，而且毒性较低。

在美国专利说明书2870985和比利时专利申请564592中，介绍了将噻唑并异吲哚酮作照相乳化的稳定剂和造影剂。

除了上述专利申请外，在“有机化学杂志“（J.Org.Chem.，30，1506/1965和34，165/1969）中，还介绍了该类化合物的合成方法。

令人惊奇的是我们现已发现，该类化合物还具有突出的抗病毒作用，因此特别适宜于治疗病毒和还原病毒的感染。

哺乳动物，特别是人的病毒感染非常广泛。尽管做了很大努力，至今还未能制取一种可用的化学治疗剂可从病因和症状上抑制由病毒或还原病毒引起的疾病的发生，在这一方面还未取得公认的成功。目前还不能治疗某些病毒病，而且也不能从化学治疗上对治疗这类病产生有利的影响，这类病例如有获得性免疫缺陷综合症即爱滋病（AIDS），与爱滋病有关的综合症（ARC）以及它们的早期阶段病症，疱疹病毒，细胞巨化病毒（CMV），流感病毒，以及其他病毒的感染。目前，治疗爱滋病几乎除了3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷（AZT）之外没有其他药物可用，已知AZT是Zidovudine或。然而，AZT的特征在于治疗范围很窄，如扩大治疗范围，则毒性非常严重（参阅M.S.Hirsch，J.Infec.Dis.，157，427-431/1988）。通式（Ⅰ）的化合物则没有这些缺点，其在药物剂量范围内具有抗病毒作用，但没有细胞毒性作用。

本发明化合物具有极其重要的药物性质。特别是它们能够用于治疗和预防由DNA病毒引起的感染（例如单纯疱疹病毒，细胞巨化病毒，乳头多瘤病毒，水痘带状疱疹病毒和EB病毒）和由RNA病毒（例如盐酸放线壮观病毒，特别是由还原病毒引起的感染（例如肿瘤病毒HTLV-I和Ⅱ），以及豆状病毒和人免疫缺陷病毒HIV-1和2引起的感染。

通式（Ⅰ）的化合物特别适宜于治疗人体中还原病毒引起的人免疫缺陷病毒感染的临床表现，例如宿存产生的淋巴结病（PGL），与爱滋病有关的综合症（ARC）的发展阶段，以及爱滋病的临床充分表现。

我们现已能证明：在病毒特异性DNA和RNA转录阶段，通式（Ⅰ）化合物能够抑制DNA和RNA病毒的繁殖。通过抑制酶的反转录，通式（Ⅰ）化合物能够影响还原病毒的繁殖（参阅Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83  1911/1986和Nature，325，773/1987）。

由于非常需要能够尽可能专一性地抑制由还原病毒引起的疾病或其症状而对正常人体功能无影响的治疗，所述化合物能够有利于防治从病理生理学、症状和临床意义上都是由于还原病毒感染引起的种种疾病。

在上述通式（Ⅰ）中，R是直链或支链、饱和或不饱和的具有至多7个碳原子（优选4个碳原子）的脂族残基、特别是烷基，例如甲基、乙基或异丙基。脂族残基还可被苯基残基取代，使R表示苯基烷基，例如苯甲基。不饱和的残基可以是C₂-C₇链烯基和C₂-C₇炔基。此外，R可以是未取代的或被1次或多次取代的苯基残基。苯基残基最好被1次或2次取代。取代基可以是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。