[发明专利]混悬组合物的制备方法

权利要求书

1．一种制备混悬组合物的方法，该组合物包含由下式(Ⅰ)表示的三环化合物或其药物上可接受的盐的微粒：其中R⁸为氢原子或羟基；

R¹⁰为低级烷基、被氧基取代的低级烷基、或低级烯基；

R²⁰为(R²⁰a、氢原子)，其中R²⁰a为羟基、低级烷氧基；

Y¹为氢原子或羟基；

Y²为氢原子；

或者Y¹和Y²一起表示氧基；

n为整数1或2；

该方法的特征是：将化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐溶解于选自醇类、丙酮、乙腈或二噁烷的有机溶剂中；使所得溶液与药物上可接受的非离子表面活性剂的水溶液混合，所述非离子表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)为9或更高；在所得混合物中加入水，结晶出化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐；将含结晶的混合物陈化、浓缩并微粒化，得到平均粒径为5μm或5μm以下的微粒；将该微粒冷冻干燥，得到冻干产品；

其中药物上可接受的非离子表面活性剂与化合物(Ⅰ)的重量比为0.01∶1-5∶1。

2．权利要求1的方法，其中在化合物(Ⅰ)中，R⁸为氢原子，R²⁰为(R²⁰a，氢原子)，R²⁰a为甲氧基，Y¹和Y²一起代表氧基，n为整数2。

3．权利要求2的方法，其中化合物(Ⅰ)为17-烯丙基-1,14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04,9]二十八碳-18-烯-2,3,10,16-四酮或17-乙基-1,14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环已基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0^4,9]二十八碳-18-烯-2,3,10,16-四酮。

4．权利要求3的方法，其中非离子表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。

5．一种制备含水组合物的方法，该方法是在权利要求1-4中任一项中制备的混悬组合物中加入一种水性介质。

6．权利要求5的方法，其中所得的水性组合物为水性眼用滴剂的形式。

7．一种制备水性混悬剂的方法，该方法包括：将平均粒径为5μm或5μm以下的权利要求1的化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐的微粒，与亲水亲油平衡值为9或更高的药物上可接受的非离子表面活性剂混合；在所得的混合物中加入一种水性介质。