[发明专利]混悬组合物的制备方法

说明书

本发明涉及含有微粒的三环化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的表面活性剂的混悬组合物。本发明的混悬组合物，可用作口服剂或滴眼药剂。

本发明的下式(Ⅰ)代表的三环化合物及其药物上可接受的盐已知是一种具有极好免疫抑制活性和抗菌活性的药物活性(参阅日本待批专利昭和61(1986)-148181和欧洲专利申请EP-A-0323042，因此用于治疗和/或防治器官组织移植，移植物抗受体反应，自身免疫疾病和传染病。

特别是相当于FK506物质的编号为FR-900506物质，FR-900520物质，FR-900523物质和FR-900525物质是通过发酵链霉菌属，特别是通过发酵Streptomyces tsukubaensis №9993(FERM BP-927)或Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensis №7238(FERMBP-928)生产的。这两株菌种均已于1985年11月4日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)。保藏号分别为CGMCC№0083和CGMCC №0082。特别是由下式所代表的FK506物质具有极好的免疫抑制活性，因此可用于治疗和/或预防器官移植的排斥性和眼科疾病。

FK506物质：

化学名称：17-烯丙基-1,14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二噁-4-氮杂三环-[22,3.1.0^4,9]二十八碳-18-烯-2,3,10,16-四酮。

业已研究了三环化合物(Ⅰ)的注射剂或口服用胶囊。从使用方便的角度看，胶囊与注射剂相比是更为理想的制剂，但很难对活性组份的施用量稍作调整，而且也不易用于儿童。于是开展了液体配制剂的研究，在口服时其吸收能力特别强。

将本发明的三环化合物(Ⅰ)用于眼科时，通过口服、肌内注射或静脉注射，则会引起全身性副作用。最好在眼科中作为配制剂局部用于滴眼，能够减少副作用，并且以很小的使用量达到理想的疗效。

本发明三环化合物(Ⅰ)易溶于有机溶剂、脂肪和脂肪油，但微溶于水。因此，将三环化合物(Ⅰ)配制成滴眼油剂或眼用油膏，类似通常的微溶药剂用于眼科。但是三环化合物的滴眼油剂或眼用油膏的缺点在于三环化合物(Ⅰ)对眼组织的渗透性极差，而且还伴随短暂的不适感，因此，没有实用意义。

于是，对研制含有三环化合物(Ⅰ)和提高对眼组织的渗透性以及克服上述种种缺陷的眼用滴剂产生了强烈的需要。

本发明提供了含有微粒的下式(Ⅰ)所代表的三环化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的表面活性剂以及需要时还可含水介质的混悬组合物，其中所述微粒的三环化合物及其药物上可接受的盐的平均粒径为5μm或小于5μm。式(Ⅰ)如下：式中：R¹和R²、R³和R⁴或R⁵和R⁶每对邻位都可各自表示2个邻位氢原子或可在碳原子之间形成与之连接的另一键；除上述定义外，R²还可表示烷基；

R⁷表示氢，羟基，被护羟基或烷氧基，或与R¹连接，可以表示氧基；

R⁸和R⁹各自表示氢或羟基；

R¹⁰表示氢，烷基，由1个或多个羟基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的链烯基，或由氧基取代的烷基；

X¹表示氢原子或羟基；

X²表示氢；

X¹和X²可一起表示氧基或-CH₂O-；

Y¹表示氢原子或羟基；

Y²表示氢；

Y¹和Y²可一起表示氧基、N-NR¹¹R¹²或N-OR¹³；

R¹¹和R¹²各自表示氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；