[发明专利]新型胞壁酰二肽衍生物以及含该衍生物的流行性感冒疫苗

说明书

本发明涉及胞壁酰二肽衍生物，这类衍生物具有辅药活性并适于作流行性感冒病毒颗粒类的人工膜疫苗（即通常所说的病毒颗粒疫苗）的一个成份。本发明还涉及含该胞壁酰二肽衍生物和一种流行性感冒病毒抗原的复合物的流行性感冒疫苗。

由于在流行性病毒的血球凝集素分子上发生了突变，致使目前使用的流行性感冒HA疫苗的有效性起了变化，因此人们渴望开发出较常规疫苗更加有效的疫苗。

作为最近流行性感冒疫苗的发展方向，人们已经知道了一种由HA（血球凝集素）和NA（神经氨（糖）酸苷酶）作为主要成分而构成的合成疫苗，或由6-0-（2-十四烷基十六酰）-N-乙酰胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺制成的流行性感冒病毒颗粒类的人工膜疫苗，即所谓病毒颗粒疫苗[见未审查的日本专利公开申请（下文称“J.P.公开”）61-282321]。人们已经知道特别是后一种疫苗在改善血液中的抗体值方面显示出优良的效果，因此它的利用是期望中的。

然而，这种疫苗对部分人体有刺激性，用于人体会引起不希望有的有害反应，皮肤会产生红色，因此作为药它是不能令人满意的。

本发明的目的是提供可以作为病毒颗粒疫苗中一个成分的有实用价值的新型胞壁酰二肽衍生物。

本发明另一个目的是提供一种具有杰出的抗体产生能力和安全性的流行性感冒疫苗。

本发明这些目的及其它目的根据下列描述和实例将是显而易见的。

为解决上述问题而进行了紧张的研究，之后，本发明者才完成了本发明。

按本发明的第一个目的，它提供了具有下列通式（Ⅰ）的胞壁酰二肽衍生物及其盐类：

（Ⅰ）

式中R表示具有2-6个碳原子的酰基，X表示L-氨基丙酸残基、L-丝氨酸残基、L-缬氨酸残基或甘氨酸残基，A表示具有10-60个碳原子的脂肪酸残基，以及R₁和R₂独立地代表氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、羟基、低级烷氧基、氨基或低级烷氨基或R₁和R₂可能与和它们直接相连的氮原子形成环氨基，所形成的环氨基可以具有的一个或多个选自氧、硫和氮原子的杂原子作为成环的原子并且可被取代也可不被取代。

按本发明的第二个目的，提供的流行性感冒疫苗包含上述通式（Ⅰ）的化合物或其盐和流行性感冒病毒抗原的复合物。

图1是本发明1号样品疫苗的电子显微照像（X95，000）。

图2是本发明2号样品疫苗的电子显微照像（X95，000）。

下面将对上述通式（Ⅰ）中的取代基进行描述。

具有2-6个碳原子的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基等。脂肪酸残基包括具有20-60个碳原子的直链或支链脂肪酸残基，其中可以有一个或多个不饱和键。其实例包括癸酰基、十二酰、十三酰、十四酰、十六酰、十八酰、二十酰、二十二酰、二十四酰、二十六酰、三十酰、四十酰、9-十六烯酰、9-十八烯酰、11，14-二十碳二烯酰、11-二十碳烯酰、11、14、17-二十碳三烯酰、2-十二烷基十六酰、2-十四烷基十六酰、2-十二烷基十四酰、2-十四烯基十六酰、2-十四烯基十六酰、2-十六烷基十八酰基等。最好它们是具有20-40个碳原子的支链基。

低级烷基包括具有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基及其类似物。低级烷基可以具有取代基如卤原子、羟基、氨基及其类似物。取代基的数目通常最好是1-3。

环烷基是5-7节环的基，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基及其类似物。环烷基可以有一个或多个取代基，这些取代基包括低级烷基、卤原子、羟基、氨基及其类似物。取代基的数目通常最好为1-3。

卤原子的实例包括氯、溴、氟和碘原子。

芳基包括苯基、萘基、联苯基及其类似物、芳基可有一个或多个取代基，这些取代基包括低级烷基、卤原子、羟基、氨基及其类似物，取代基的数目通常最好为1-3。

芳烷基包括例如苯甲基、苯乙基、萘甲基及其类似物。芳烷基的芳基部分中可有一个或多个取代基，这些取代基包括低级烷基、卤原子、羟基、氨基及其类似物。取代基的数目通常最好为1-3。