[发明专利]新氨烷基酮衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新的氨烷基酮衍生物、涉及它们的制备方法，以及它们的治疗功用，特别是作为外周血管扩张剂的治疗作用。

法国专利申请2，134，218中描述了氨烷基酮衍生物的外周血管扩张活性，特别是甲氧吡丁苯的外周血管扩张活性。

本发明的目的在于制备不仅具有外周血管扩张活性，而且具有有利的代谢活性的新化合物。

本发明的目的是通式为

的化合物，其中A从吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、1-咪唑基、六亚甲基亚氨基和1-哌嗪基选择，这些基为非取代的或它们可含1个或2个从含1至3个碳原子的烷基和含1至3个碳原子的羟烷基中选择的取代基，以及这些化合物与适于药用的酸生成的盐。

作为基团A的例子，吡咯烷子基、2，4-二甲基吡咯烷子基、2.5-二甲基吡咯烷子基、哌啶子基、3-（羟甲基）-哌啶子基、吗啉代、1-咪唑基、六亚甲基亚氨基和N-甲基哌啶子基可被提及。

与“适于药用的酸加合的盐”指那些能产生游离碱的生物学性质，而没有副作用的盐。这些盐可以特指与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸生成的盐，与金属的酸盐，例如与正磷酸钠、硫酸氢钾生成的盐，与有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸、丙二酸、甲磺酸、乳酸、丁二酸、和洒石酸，生成的盐。

本发明的化合物可以通过将通式为

的氯化衍生物与通式为HA（Ⅲ）的环胺缩合而制得。A具有上面给出的含义。

该缩合反应可以在通常的缩合反应溶剂中完成..;作为一种变形，本发明的化合物可以通过通式为NC-（CH₂）₃-A（Ⅳ）的腈与2-或3-溴噻吩的锂衍生物反应，接着水解，来制备。

该反应可以在使用锂衍生物的常规条件下进行。

按照常规方法，把通式Ⅰ的化合物与适于药用的酸在合适的溶剂中反应，便可制得所需的盐。

下面的实施例说明了根据本发明的化合物的制备。

实施例1

4-吡咯烷子基-1-（2-噻吩基）丁酮盐酸盐（CRL41687）的制备。

18.85g（0.10mol）4-氯-1-（2-噻吩基）丁酮在30分钟内加入到18.5ml（0.22mol）吡咯烷和35ml甲苯保温于100℃的溶液之中，混合物加热回流2小时。反应介质用乙烯稀释，混合物用水洗。有机层有2N的盐酸溶液萃取，盐酸层碱化之后，反过来再用乙醚萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并用氯化氢的异丙醇溶液处理。

所得的沉淀逐次用CXA活性碳在异丙醇和绝对乙醇中两次结晶纯化，得11.1g稍微灰色的粉末，该粉末在水中可溶达20%的浓度。

熔点_仪器（kofler）：177℃;

收率：46.3%。

实施例2

4-哌啶子基-1-（2-噻吩基）丁酮盐酸盐（CRL41696）的制备。

18.9g（0.10mol）4-氯-1-（2-噻吩基）丁酮在30分钟内加入到18.7g（0.22mol）哌啶与35ml甲苯的回流溶液中，保持加热2小时。反应介质用乙醚稀释，混合物用水洗。有机层用稀盐酸溶液萃取，水相有氢氧化钠碱化。水相用乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥后，有机相用氯化氢的异丙醇溶液处理。

滤出的沉淀在绝对乙醇中结晶纯化，得22.5g水溶性浅米色粉末。

熔点仪器（kofler）：178℃

收率：82.3%。

实施例3

4-（3-甲基哌啶子基）-1-（2-噻吩基）丁酮盐酸盐（CRL41686）的制备。

18.85g（0.10mol）4-氯-1-（2-噻吩基）丁酮在30分钟内加入到21.8g（0.22mol）3-甲基哌啶和35ml甲苯保温于100℃的溶液之中，混合物加热回流2小时。反应介质用乙醚稀释，混合物用水洗。有机层用稀盐酸溶液萃取，盐酸溶液层用氢氧化钠碱化后反过来用乙醚萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并用氯化氢的异丙醇溶液处理。

所得沉淀在异丙醇中结晶纯化，得18g白色粉末，该粉末在水中可溶解达20%的浓度。

熔点_仪器（kofler）：164℃

收率：62.6%

实施例4

4-吗啉代-1-（2-噻吩基）丁酮盐酸盐（CRL41698）的制备。