[发明专利]头孢菌素类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及具有优良抗菌活性的新的头孢菌素类化合物，制备这些化合物及其中间体的方法。

迄今许多头孢菌素类抗生素已知是抗菌剂，例如已报导（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（（2-羧基-2-丙基）氧代亚胺基）乙酰胺基]-3-（1-吡啶甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸盐（普通名：头孢他定）有强效抗微生物活性[参见日本专利公告No.5916/1987]。

本发明的一个目的是提供具有优良的抗微生物活性的新头孢菌素类化合物。本发明的另一个目的是提供制备这些新头孢菌素化合物的方法。本发明的再一目的是提供制备这些新头孢菌素类化合物的中间体。从以下说明中，本发明的这些和其它目的及其优点对熟悉本领域的人是显而易见的。

本发明的头孢菌素类化合物如下式（Ⅰ）所示：

式中R¹是氨基或被保护的氨基，R²是羟基、被保护的羟基或低碳烷氧基、R³是羧基或被保护的羧基，R⁴是氢原子、低碳烷基、低碳烯基）、或为由式-CH₂R⁴¹所表示的基团（式中R⁴¹是亲核性残基），R⁵是羧基，被保护的羧基或为-COO^-，R⁶是氢原子或低碳烷基，虚线表示双键存在或不存在。

本发明新的头孢菌素类化合物（Ⅰ）及其药用盐对革兰氏阳性菌和阴性菌，特别是对革兰氏阳性菌的广谱微生物有优良的抗微生物活性。本发明的头孢菌素类化合物（Ⅰ）对各种β-内酰胺酶产生菌也有很高的稳定性，对机体组织有很高的可吸收性。此外其治疗作用是长效的。根据这些优点，本发明化合物（Ⅰ）可用作抗微生物药物，例如作为化疗药物预防和治疗由上述各种微生物引起的包括人类在内的哺乳类的传染病，也可用作动物的饲料添加剂。

本发明的目的化合物包括有，例如：式（Ⅰ）化合物，其中R⁴为氢原子，或低碳烷基，例如甲基，或低碳烯基，例如乙烯基，或是式-CH₂R⁴¹代表的基团｛式中R⁴¹是本领域常用的亲核性残基，例如低碳链酰氧基，如乙酰氧基;含氮的杂环基，吡啶鎓基，5，6，7，8-四氢喹啉鎓基或2，3-戊撑吡啶鎓基，喹啉鎓基，异喹啉鎓基，2，3-丙撑吡啶鎓基[这些杂环化合物可任选地有一个或两个选自如下的取代基：卤原子（例如氯，溴，氟等），低碳烷基（如甲基等），低碳烷氧基（如甲氧基等），低碳烷氧羰基（如甲氧羰基等），氨基，氨基甲酰基，氰基，甲酰氨基和羟基（低碳）烷基（如羟甲基等）];被含氮杂环基取代的硫代基团，例如噻二唑硫基，四氮唑硫基和吡啶硫基[这些含氮杂环基可任地有选自如下基团中的一个取代基：低碳烷基（例如甲基等），低碳烯基（例如乙烯基，烯丙基等）]｝。

此外，本发明化合物（Ⅰ）还包括例如式（Ⅰ）的化合物，式中R¹为氨基，R³为羧基，R⁵为羧基或-COO^-，R⁶是氢原子或甲基。

再者，本发明化合物（Ⅰ）还包括例如式（Ⅰ）的化合物，式中R²是羟基或甲氧基，它取代于2-氧代-1H-喹啉环或2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉环的8-位上。

本发明作为药品的更为优选的化合物是式（Ⅰ）化合物，式中R⁴是式-CH₂R⁴¹代表的基团（式中R⁴¹是乙酰氧基，吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基）。

本发明作为药品的最优选的化合物是式（Ⅰ）的化合物，式中R⁴是式-CH₂R⁴¹代表的基团（其中R⁴¹是吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基）。

当本发明的化合物（Ⅰ）的R¹是被保护的氨基时，该氨基的保护基包括各种通常用于肽合成的保护基，例如低碳链酰基;一-，二-或三-卤代（低碳）链酰基;低碳烷氧羰基;取代的或未取代的苯基（低碳）烷氧羰基，例如苄氧羰基，对-（低碳）烷氧苄基羰基;取代的或未取代的苯基（低碳）烷基，例如苄基，对-（低碳）烷氧苄基，3，4-二（低碳）烷氧苄基;和二-或三-苯基（低碳）烷基，等。