[发明专利]噻克托尔的合成方法

权利要求书

1、一种下式噻克托尔的合成方法，

该方法包括：

1)在溶剂和镁存在下，将1-氯-4-甲氧基丁烷制成格氏试剂，该试剂再与3-氯环戊烯偶联生成3-(4-甲氧基-1-丁基)环戊烯；

2)在酸存在下，将步骤1)生成的3-(4-甲氧基-1-丁基)环戊烯水解，制得3-(4-羟基-1-丁基)环戊烯；

3)在溶剂和有机碱存在下，氯化亚砜与步骤2)生成3-(4-羟基-1-丁基)环戊烯反应生成3-(4-氯-1-丁基)环戊烯；

4)在溶剂和镁的存在下将步骤3)的3-(4-氯-1-丁基)环戊烯制成格氏试剂，该试剂在溶剂中与丙醛反应制成3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯；

5)步骤4)中制得的3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯经甲基化反应制成3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯；

6)让二氯乙烯酮与步骤5)制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯进行加成反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮；

7)重氮甲烷溶液在醇存在下与步骤6)生成的6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮进行插入反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮；

8)用选自下述之一的方法还原步骤7)生成的6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮得到产品2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮。

a)以羧酸和锌粉为还原剂；b)以甲醇、氯化铵和锌粉为还原剂。

2、根据权利要求1的方法，其中步骤1）中溶剂选自醚类，格氏反应的温度为溶剂的回流温度，偶联反应的温度为10～30℃;镁、1-氯-4-甲氧基丁烷、3-氯环戊烯的用量为基本等摩尔比。

3、根据权利要求1的方法，其中步骤2）中的酸选自无机酸;3-（4-甲氧基-1-丁基）环戊烯与酸的水溶液的用量比为1：（0.5-1.2）[重量比]，其中酸在水溶液中的浓度为5-15%，反应温度为混合物的回流温度。

4、根据权利要求1的方法，其步骤3）中的溶剂选自醚类，有机碱为吡啶类碱;有机碱、氯化亚砜、3-（4-羟基-1-丁基环戊烯的用量比为基本等摩尔比，反应温度为-10-40℃。

5、根据权利要求1的方法，其中步骤4）中镁、3-（4-氯-1-丁基）环戊烯和丙醛的用量比为（1～1.1）∶（1～1.1）∶（1～1.3）[摩尔比]，制格氏试剂的反应温度为溶剂的回流温度，格氏试剂与丙醛反应温度为0℃～36℃。

6、根据权利要求1的方法，其中，步骤6）中选自下述之一的方法进行环加成反应：

a）在溶剂和三乙胺的存在下，二氯乙酰氯与步骤3）中制得的3-（5-甲氧基-1-庚基）环戊烯反应生成6，6-二氯-2-（5-甲氧基-1-庚基）双环[3.2.0]庚烷-7-酮;b）在溶剂、三氯氧磷和活化锌的存在下，三氯乙酰氯与步骤3）中制得的3-（5-甲氧基-1-庚基）环戊烯反应生成6，6-二氯-2-（5-甲氧基-1-庚基）双环[3.2.0]庚烷-7-酮;c）在溶剂和锌-铜偶存在下，三氯乙酰氯与步骤3）中制得的3-（5-甲氧基-1-庚基）环戊烯反应生成6，6-二氯-2-（5-甲氧基-1-庚基）双环[3.2.0]庚烷＝7＝酮。

7、根据权利要求6的方法，其中各方法的反应条件分别为：

a）三乙胺、二氯乙酰氯和3-（5-甲氧基-1-庚基）环戊烯的用量比为（0.4～4）∶（0.3～4）∶1[摩尔比]，反应温度为-5℃～80℃;

b）3-（5-甲氧基-1-庚基）环戊烯、活化锌、三氯乙酰氯和三氯氧磷的用量比为1∶（2～2.5）∶（1～1.2）∶（1～1.2）[摩尔比]，反应温度为溶剂的回流温度;

c）3-（5-甲氧基-1-庚基）环戊烯、锌-酮偶、三氯乙酰氯的用量比为1∶（5～10）∶（2.5～3）[摩尔比]。

8、根据权利要求1的方法，其中步骤7）中溶剂选自醚类，醇选自甲醇，重氮甲烷、催化剂，6，6-二氯-2-（5-甲氧基-1-庚基）双环[3.2.0]庚烷-7-酮的用量比为（1.3～1.9）∶（1～4）∶1[摩尔比]。

9、根据权利要求1的方法，其中步骤8）的反应条件为：a）6，6-二氯-2-（5-甲氧基-1-庚基）双环[3.3.0]辛烷-7-酮、锌粉、醋酸的用量比为1∶（5～12）∶（5～12）[摩尔比]，反应温度为10℃～100℃;b）6，6-二氯-2-（5-甲氧基-1-庚基）双环[3.3.0]辛烷-7-酮、锌粉、氯化铵的用量比为1∶（5～10）∶（4～10）[摩尔比]，反应温度为室温，溶剂的用量为每摩尔锌粉1500～2500ML。