[发明专利]噻克托尔的合成方法

说明书

本发明涉及噻克托尔的合成方法，特别是本发明涉及以新的合成路线合成噻克托尔的方法。

噻克托尔的化学名称为2-（5-甲氧基-1-庚基）双环[3.3.0]辛烷-7-酮，其分子式为C₁₆H₂₈O₂，化学结构式为

作为一种有效的抗雄性激素（ANTI-ANDROGEN），噻克托尔已在医药、保健、化妆等领域得以推广和应用。其具体应用实例有抗癌，治男性秃头，治动脉硬化，抗皱，消除粉刺，抗紫外线照射，润肤等许多方面。用量极小即可获得显著效果，即可以外用又可以内服。因此具有良好的使用价值和巨大的开发潜力。

关于噻克托尔的制法，目前能检索到的可行方法只有一种，即美国Water  J.Kasha  ＆  Chantal  S.Burnison  1987年发明的四步合成法，参见美国专利4689345。这一方法以3-氯环戊烯和1-氯-5-甲氧基庚烷为起始原料，通过格氏偶联反应、环加成反应、重氮甲烷插入反应和还原反应等，然后分离最终得到噻克托尔纯产品。

上述发明的最大意义在于它最早为噻克托尔的合成提供了一种可行的方法。但这一方法存在一个致命的弱点，即其最基本的起始原料1-氯-5-甲氧基庚烷即无法在市场上买到，又没有简便的制备方法，致使这一方法在商业化生产上遇到了严重困难。

曾有专利报道了1-氯-5-甲氧基庚烷的合成方法（PCT/US  83700721）：

这一方法虽然在原有的基础上倒推三步去合成1-氯-5-甲氧基庚烷，但仍然没有解决最终的原料问题，因为其所用的起始原料5-羟基庚酸也不是商业化的产品，并且没有简便的制法。

本发明人正是为解决上述现有技术中存在的问题经过广泛而深入的研究，找到了一种切实可行的合成方法，由此完成了本发明。

因此，本发明的一个目的是提供一种合成噻克托尔的方法。

本发明的另一个目的是提供一种以易得的原料和全新的合成方法高效率的合成噻克托尔的方法。

本发明的再一个目的是提供一种条件温和、操作简便易于工业化生产的合成噻克托尔的方法。

本发明的其它目的是可由下述说明书中看出。

本发明的上述目的是通过使用下述原料和合成方法来实现的。

在本发明中，选用市场上已经商化了的1-氯-4-甲氧基丁烷为最初起始原料，经过简便易行的化学反应过程即可得到最终产物噻克托尔，即化学名称为2-（5-甲氧基-1-庚基）双环[3，3，0]辛烷-7-酮的化合物。

本发明的合成方法包括下述步骤：

1）在溶剂和镁存在下，将1-氯-4-甲氧基丁烷制成格氏试剂，该试剂再与3-氯环戊烯偶联生成中间体3-（4-甲氧基-1-丁基）环戊烯。

2）在酸存在下，将步骤1）的中间体3-（4-甲氧基-1-丁基）环戊烯水解，制得中间体3-（4-羟基-1-丁基）环戊烯。

3）在溶剂和有机碱存在下，氯化亚砜与步骤2）的中间体3-（4-羟基-1-丁基）环戊烯反应制得中间体3-（4-氯-1-丁基）环戊烯。

4）在溶剂和镁的存在下将步骤3）的中间体3-（4-氯-1-丁基）环戊烯制成格氏试剂，该试剂在溶剂中与丙醛反应制成中间体3-（5-羟基-1-庚基）环戊烯;

5）使用不同的方法将步骤4）中制得的中间体3-（5-羟基-1-庚基）环戊烯进行甲基化制成中间体3-（5-甲氧基-1-庚基）环戊烯，本发明涉及下述四种方法：a）在溶剂和三氟化硼存在下，用重氮甲烷作甲基化试剂对中间体3-（5-羟基-1-庚基）环戊烯进行甲基化;b）在溶剂和硫酸存在下，用原甲酸三甲酯作为甲基化试剂对中间体3-（5-羟基-1-庚基）环戊烯进行甲基化;c）在溶剂，氢氧化钾和相转移催化剂的存在下，以硫酸二甲酯作甲基化试剂对步骤2）的中间体3-（5-羟基-1-庚基）环戊烯进行甲基化;d）在碱金属的作用下，以卤甲烷作甲基化试剂对步骤2）的中间体3-（5-羟基-1-庚基）环戊烯进行甲基化;