[发明专利]三氟甲基酮衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新的三氟甲基酮衍生物。

具体地讲，本发明涉及具有抑制人体白细胞弹性蛋白酶活性的新的三氟甲基酮衍生物及其可药用盐、它们的制备方法，以及含有这类化合物的药用组合物及其应用方法。

下式(I)代表本发明的新的三氟甲基酮衍生物式中R¹是带有1或2个取代基的低级烷基，所述取代基选自羧基、酯化羧基和二低级烷基氨甲酰基：苯基(低级)烷基，其苯基部分可带有卤素、硝基或氨基，而其烷基部分可带有羰基或酯化羧基；卤代苯基；吗啉代；或吗啉代(低级)烷基，R²和R³各自为低级烷基，X是-或-NH-，Y是

按照本发明，采用下述反应式示出各种方法均可制得所述新的三氟甲基酮衍生物(I)及其盐。方法1：方法2：方法3方法4：方法5

在上述各式中，R¹_a是一或二-酯化羧基(低级)烷基，R¹_b是一或二-羧基(低级)烷基，R¹_c是低级亚烷基，R¹_d是低级烷基，R¹至R³、x和y各自的定义如前文所述。

新的式(I)三氟甲基酮衍生物的可药用盐可以包括与无机或有机碱形成的盐，以及与有机或无机酸形成的酸加成盐，所述与碱形成的盐的例子有：碱金属盐(如：钠盐、钾盐、等)、碱土金属盐(如：钙盐、等)、铵盐、乙醇胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐等等，所述酸加成盐的例子有：甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。

下文详细解释属于本发明范围内的、前文所述的各种定义的优选实例及有关说明。

术语“低级”除另有指明外意指1-6个碳原子。

“卤素”的优选实例是氧、氯、溴和碘。

“低级烷基”的优选实例可以包括含有1-6个碳原子的直链和支链烷烃残基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等等，其中更加优选的是含1-4个碳原子的烷基。

“酯化羧基”的优选实例可以包括烷基酯，即，烷氧羰基，例如，低级烷氧羰基(如：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等)；苯基(低级)烷基酯，即，苯基(低级)烷氧羰基，例如，苄氧羰基；和苯甲酰基(低级)烷基酯，即，苯甲酰基(低级)烷氧羰基，例如，苯甲酰基甲氧羰基等等。

“低级亚烷基”的优选实例可以包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、等等。

“二-低级烷基氨甲酰基”的优选实例可以包括：N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基等等。

下文详细解释了制备本发明目标化合物(I)或其盐的方法。

在下文对方法1-5的解释中，化合物(I)，(I^e)至(I^f)，以及(II)至(V)的盐可以包括前文描述三氟甲基酮衍生物(I)的可药用盐时所例举的那些盐。(1)方法1：

化合物(II)+化合物(III)→化合物(I)

由化合物(II)或其盐与化合物(III)或其盐反应可以制得化合物(I)或其盐。

该方法的反应可按如下方式进行。

即、第一种方式是，在第一步反应中，通常以常规方法活化化合物(II)或其盐中的羧基，例如，制成其酰卤、叠氮化物、酸酐或混合酸酐、活化酯、等等，再使其与化合物(III)反应，得到化合物(I)。第二种方式是：在下述常规缩合剂存在下使化合物(II)或其盐与化合物(III)或其盐直接反应，所述缩合剂的例子是N，N-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺等等。

该反应优选在下述溶剂中，在冰冷却至环境温度的条件下进行，所述溶剂的例子有：N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水等等，而在缩合剂存在下的反应通常在无水(但并不严格)条件下进行。(2)方法2：

化合物(IV)→化合物(I)

将化合物(IV)或其盐氧化可以制得化合物(I)及其盐。