[发明专利]3-外亚甲基头孢烷亚砜酯的制备方法

说明书

本发明涉及制备供β-内酰胺类抗生素用的中间体的方法。具体地讲，本发明涉及改进的、制备7-取代氨基-3-外亚甲基头孢烷（cepham）酯亚砜类化合物的方法。

3-外亚甲基头孢烷亚砜酯类化合物是通过已知的两步法制备的，该方法包括，先将青霉素亚砜酯转化成氯亚硫酰基氮杂环丁酮，然后使后者环化成3-外亚甲基头孢烷亚砜酯。如Kukolja在美国专利4，165，315中所述的那样，青霉素亚砜酯是用N-氯代卤代剂转化成中间体氯亚硫酰基氮杂环丁酮的。Kukolja在美国专利4，081，440中对4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮中间体进行了描述并要求对其进行保护。Chou在美国专利4，075，203中描述了3-外亚甲基头孢烷亚砜酯的制备，该方法的第一步是，在烯化氧和氧化钙存在下，用N-氯代卤化剂将青霉素亚砜酯转化成4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮。后来，Chou在美国专利4，289，695中描述了一种改进的、制备3-外亚甲基头孢烷亚砜酯的方法，其中在第一步中使用了清除酸用的聚乙烯基吡啶交联聚合物。

Kukolja在美国专利4，052，387中描述了用路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂、布朗斯台德质子酸型弗瑞德-克来福特催化剂或用置换型阳离子形成剂使4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮环化的方法。后来，Chou在美国专利4，190，724中描述了并要求保护一种改进的方法，该方法包括在含氧化合物如醚、酮或氧化膦存在下，用Kukolja的弗瑞德-克来福特催化剂进行4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮的催化环化反应。Copp等人在美国专利4，950，750（在此作为参考引入）中描述了进一步改进的Kukolja方法，该方法包括在Chou的含氧化合物和一种不饱和化合物同时存在下进行弗瑞德-克来福特环化反应，其中所述的不饱和化合物的例子有烯类如1-或2-己烯、非共轭二烯如1，4-己二烯、环烯如环己烯、丙二烯或非共轭环状二烯如1，4-环己二烯。本发明提供了进一步改进的Kukolja方法，该方法包括在硝基化合物如硝基甲烷、硝基苯、硝基乙烷和硝基苯存在下进行弗瑞德-克来福特环化反应。

图1说明在各种条件下4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮环化反应速率。

图2说明图1的反应速率大小的比较。

根据本发明的方法，在惰性溶剂中，在硝基化合物存在下，使氯亚硫酰基氮杂环丁酮与能与氯亚硫酰基氮杂环丁酮形成配合物的路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂反应。在一个优选的实施方案中，弗瑞德-克来福特催化剂是氯化锡，硝基化合物为硝基甲烷，并且反应在含氧化合物如醚、酮或氧化膦和链烯、环烯、丙二烯类或环二烯存在下进行。以改进的收率和改进的反应速率得到了3-外亚甲基头孢烷亚砜酯产物，按分离出的产物计算，收率通常可提高大约2-4%。

本发明的方法提供了式1所示的3-外亚甲基头孢烷亚砜酯，

式中A为氨基保护基或下式基团：

式中R为羧酸RCOOH的残基;R₁为羧基保护基。本发明方法的具体作法是，在基本上无水的条件下，以足以形成式1化合物的时间和温度，用路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂处理式2所示的氯亚硫酰基氮杂环丁酮使之环化。

“羧酸的残基”一词包括在头孢菌素和碳头孢菌素领域中已知的那些7位侧链和在青霉素领域中已知的那些6位侧链。通常，这些侧链为C₁-C₂₀羧酸的残基，其实例有氢;C₁-C₆烷基，被氰基、羧基、卤素、氨基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C₁-C₆烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基：

式中a和a′独立地为氢、卤素、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄链烷酰氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷硫基、氨基、C₁-C₄链烷酰氨基、C₁-C₄烷磺酰氨基、羧基、氨甲酰基、羟甲基、氨甲基、羧甲基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄全卤代烷基;下式所示的基团：