[发明专利]环取代的2-氨基四氢萘和3-氨基苯并二氢吡喃的制法

说明书

在最近过去的几年中已经很清楚，神经介质5-羟色胺(5-羟基色胺-5 HT)与许多生理现象，包括食欲、记忆、温度调节、睡眠、性行为、焦虑、抑郁和致幻觉行为有直接或间接的关系〔Glennon，R.A.，J.Med.Chem.30，1(1987)〕。

现已认识到有多种类型的5-HT受体。这些受体分成5-HT₁、5-HT₂和5-HT₃类受体，前者又进一步分成5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1C和5-HT_1D亚类。    

现已证实：所选出的2-氨基-1，2，3，4-四氢萘类(2-氨基萘满类)和3-氨基苯并二氢吡喃类对5-HT_1A受体具有结合亲和性。欧洲专利申请385,658号(1990年9月9日公布)叙述了由硫醚、亚砜和砜在8位取代的2-氨基萘满类和在5位取代的3-氨基苯并二氢吡喃类。这些化合物也表明对5-HT_1A受体具有结合亲和性。欧洲专利申请343,830号(1989年11月29日公布)叙述了另一类2-氨基萘满。这些化合物不同于前述的萘满类，在其2位有哌嗪基或高哌嗪基，它们的作用与5-羟色胺受体结合亲和性相反，呈现出5-羟色胺再吸收抑制作用。欧洲专利申请399,982号(1990年11月28日公布)叙述了其中在8位具有可以含有1或2个选自N、O或S杂原子的五或六元芳基的2-氨基萘满类。PCT申请WO90/15047(1990年12月13日公布)叙述了其中在5-、 6-、7-或8位中的任一位置由“het”取代的2-氨基萘满类。Het是指含有氮、碳并且在某些情况下含有氧的5个原子的杂环。

现在我们发现了一类化合物，由于它们具有异常的5-HT_1A活性，因此它们在治疗例如性机能障碍、焦虑、抑郁和食欲减退(例如厌食)中是非常有效的。

本发明提供了在四氢萘的8位或在苯并二氢吡喃的5位具有规定的异噁唑-3-基或异噁唑-5-基取代基的新的环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢萘类和3-氨基苯并二氢吡喃类。这些化合物对5-HT1A受体具有部分激动剂和拮抗剂作用。

更具体地说，本发明涉及下式化合物及其药学上适用的酸加成盐，其中R为C₁～C₄烷基、烯丙基或环丙基甲基；

R₁为氢、C₁～C₄烷基、烯丙基、环丙基甲基或芳基(C₁～C₄烷基)；

X为-CH₂或-O-；

Y与其所连接的碳原子一起代表取代或未取代的五元芳香杂环，该杂环系选自

本发明还提供了药用制剂，它含有下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，以及药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂，其中R为C₁～C₄烷基、烯丙基或环丙基甲基；

R₁为氢、C₁～C₄烷基、烯丙基、环丙基甲基或芳基(C₁～C₄烷基)；

X为-CH₂-或-O-；

Y与其所连接的碳原子一起代表取代或未取代的五元芳香杂环，该杂环系选自

本发明的另一实施方案是调节5-HT_1A受体生物反应的方法。更具体地说，是治疗多种疾病的方法，这些疾病可以通过调节哺乳动物中5-HT_1A受体进行治疗。所述疾病包括焦虑、抑郁、性机能障碍、肠胃道疾病、高血压和食欲减退。所述方法中任一方法均应用下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，    其中R为C₁～C₄烷基、烯丙基或环丙基甲基；

R₁为氢、C₁～C₄烷基、烯丙基、环丙基甲基或芳基(C₁～C₄烷基)；    

X为-CH₂-或-O-；