[发明专利]治疗及修复软骨缺损或损伤的方法及组合物

说明书

本发明涉及治疗和修复软骨缺损或损伤。特别是本发明涉及治疗软骨缺损或损伤(本文中可以互换使用)的方法和含有可生物降解基质的组合物，该基质含有一种或多种增殖剂以促进修复细胞增殖形成新的稳定的软骨组织。本发明的组合物及方法特别适用于治疗骨关节炎和产生软骨损伤的其他疾病与创伤。

关节是联接骨骼中骨头的普通方式之一。正常的关节联接的骨头的末端是被关节软骨组织覆盖住的，这样就使得骨骼在运动时不会相互摩擦〔L.Weiss，ed.，细胞与组织生物学(Munchen：Urban and Schwarzenburg，1988)第247页〕。

关节的软骨是以特别结构的组织为特征的。它由特定的细胞(软骨细胞)组成，这些细胞包埋在胞间物质(在文献中通常指“软骨基质”)中，该物质富含蛋白多糖，主要为II型的胶原原纤维，其他蛋白质和水〔Buckwalter等人，“关节的软骨：损伤与修复”，Injury and Repair of the MusculoskeletalSoft Tissues(Park Ridge，I11：AmericanAcademy of Orthopaedic Surgeons Symposium，1987)，第465页〕。软骨组织既不受神经支配，又不被血管或淋巴系统穿过。但是在成年人的成熟关节中，软骨下的骨组织在骨组织与软骨之间形成一个狭窄的、连续的板，它是受神经支配的并且形成了血管。在此骨板下，骨组织形成，其中含有骨髓的小梁。在未成熟的关节中，关节软骨只是作为主要骨小梁的衬里。关节中的部分半月板组织也由软骨构成，其组成与关节的软骨相似〔Beaupre，A.等人，Clin.Orthop.Rel.Res.第72-76页，(1986)〕。

在软骨组织中有两种类型的缺损或损伤是公认的，即完全增厚缺损和表面缺损。这两种缺损的区别不仅在于软骨物理损伤的程度，也在于每种损伤所能引起的修复应答的性能。

完全增厚损伤蔓延至软骨下的骨头上，并且由于骨板含有感觉神经末梢能够引起剧痛。这种缺损一般由严重创伤所致或者在退化性关节疾病(如骨关节炎)的晚期产生。完全增厚缺损有时会导致出血并且诱导软骨下骨头的修复反应〔Buckwalter等人，“ArticularCartilage：Composition，Structure，Responseto Injury and Methods of FacilitatingRepair”Articular Cartilage and KneeJoint Function：Basic Science andArthroscopy(New York：Raven Press，1990)第19-56页〕。所形成的修复组织是血管化纤维型的软骨，其生物力学性质不足，并且不能长期坚持〔Buckwalter等人，(1990)，上文〕。

关节软骨组织的表面缺损限于软骨组织本身。这种缺损很讨厌是众所周知的，因为它们无法治愈并且不具有修复反应的倾向。

这些缺损可以表现为在软骨表面中的裂隙、削起或裂口，或者它们可以在受侵袭的组织中具有“螃蟹肉”外观。它们不含有象在完全增厚缺损中所见的出血血管(血斑)。表面缺损的起因可能不知道，但通常它们是导致软骨组织摩损机械紊乱的结果，机械紊乱可以由关节创伤引起，例如撕裂的半月板组织移位至关节中、半月板切除术、因韧带撕裂所致关节松弛、关节排列不齐或者骨折，或者因遗传病引起。表面缺损的特征还在于早期退化性关节疾病，例如骨关节炎。由于软骨组织不受神经支配〔Ham′S Histology(第9版)(Philadelphia：J.B.Lippincott Co.1987)，第266-272页〕或者是非血管化的，因此表面缺损是无痛苦的。但是，尽管无痛苦，表面缺损却无法治愈，并且经常转为完全增厚缺损。

一般认为，由于关节软骨缺少脉管系统，损伤的软骨组织不能得到足够的或适当的刺激以引起修复应答〔Webber等人，“Intrinsic Repair Capabilities of RabbitMeniscal Fibrocartilage：A Cell Culture  Model”，(30th Ann.Orthop.Res.Soc.，Atlanta，Feb.1984)；Webber等人，J.Orthop.Res.，3，第36-42页(1985)〕。可以推测，软骨组织中的软骨细胞正常情况下不与足够量的修复刺激剂例如生长因子和纤维蛋白凝块接触，这些刺激剂典型地存在于损伤的血管化组织中。