[发明专利]2－羟甲基－5－(5－氟胞嘧啶－1－基)－1,3－氧硫杂茂烷的制备方法

权利要求书

1.制备2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷的方法，该方法包括任意被保护的5-氟胞嘧啶与式A的1，3-氧硫杂茂烷反应，和任意除去任一羟基保护基，式A为：其中R_1a是氢或羟基保护基，L是离去基团。

2.制备2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷的方法，该方法包括式B化合物与一种在胞嘧啶环的5-位引入一个氟原子的氟化剂反应，和任意除去保护基，式B为：其中R_1a是羟基保护基，而R_1b是氨基保护基。

3.制备2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷的方法，该方法包括式C化合物与一种将尿嘧啶环的4-位的氧基转化为氨基的试剂反应，然后除去保护基，式C为：

其中R_1a是羟基保护基。

4.按照权利要求1的方法，其中羟基保护基是酰基。

5.按照权利要求1的方法，其中1，3-氧硫杂茂烷的制备方法包括：

(i)将其中R是保护基的式CH₂＝CH-CH₂-OR或ROCH₂-CH＝CH-CH₂OR的化合物臭氧化而生成式E化合物，式E为：

其中R_1a与其在权利要求1中的定义相同；

(ii)步骤(i)的产物与巯基乙酸反应生成式D化合物：：

其中R_1a与其在权利要求1中的定义相同；

(iii)还原步骤(ii)的产物，然后再与羧酸酐，烷基化试剂，或卤化试剂反应，而生成式A化合物，式A为：其中R_1a与其在权利要求1中的定义相同，而L是离去基团。

6.按照权利要求5的方法，其中羧酸酐是乙酸酐。

7.按照权利要求1的方洗其中1，3-氧硫杂茂烷是在任意被保护的5-氟胞嘧啶与1，3-氧硫杂茂烷反应之前用酶拆分的。

8.按照权利要求1，2或3的方法，其中2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷是用酶拆分的，该酶优选催化外消旋混合物中一个对映的反应。

9.按照权利要求8的方法，其中酶是选自酯酶、脂酶、磷酸酯酶、磷酸二酯酶和脱氨基酶。

10.按照权利要求1、2或3的方法，其中2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂茂烷是用HPLC拆分的。